ES2980736T3

ES2980736T3 - Sensores de analitos con una superficie de detección que tiene pequeños puntos de detección

Info

Publication number: ES2980736T3
Application number: ES21179281T
Authority: ES
Inventors: Udo Hoss; Phu Le; Yi Wang; Frank David Fujimoto; Suyue Qian; Lam Tran
Original assignee: Abbott Diabetes Care Inc
Current assignee: Abbott Diabetes Care Inc
Priority date: 2010-12-09
Filing date: 2011-12-08
Publication date: 2024-10-02
Anticipated expiration: 2031-12-08
Also published as: EP2649191B1; US20240407675A1; CA2814205A1; CN107961016B; EP4397242A3; US12029554B2; US20210251530A1; AU2011338255B2; US20120150005A1; US12042275B2; EP4397242A2; EP2649191A4; EP3954781B1; CN103261433A; EP3954781A1; US11457840B2; US20230165489A1; EP2649191A1; US10327677B2; WO2012078908A1

Abstract

Las realizaciones de la presente divulgación se refieren a métodos y dispositivos de determinación de analitos (por ejemplo, sistemas de monitorización electroquímica de analitos) que tienen una superficie de detección que incluye dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde la superficie de detección está sobre un electrodo de trabajo de sensores de analitos in vivo y/o in vitro, por ejemplo, monitorización in vivo continua y/o automática utilizando sensores de analitos y/o tiras reactivas. También se proporcionan sistemas y métodos de uso de los sensores de analitos, por ejemplo, electroquímicos, en la monitorización de analitos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sensores de analitos con una superficie de detección que tiene pequeños puntos de detecciónINTRODUCCIÓN

[0001]En muchos casos, es deseable o necesario monitorear regularmente la concentración de constituyentes particulares en un fluido.

[0002]Hay varios sistemas disponibles que analizan los constituyentes de los fluidos corporales, como la sangre, la orina y la saliva. Ejemplos de dichos sistemas monitorean convenientemente el nivel de constituyentes fluidos médicamente significativos particulares, tal como, por ejemplo, colesterol, cetonas, vitaminas, proteínas y diversos metabolitos o azúcares en la sangre, tal como glucosa. El diagnóstico y el tratamiento de los pacientes que padecen diabetes mellitus, un trastorno del páncreas donde la producción insuficiente de insulina impide la regulación normal de los niveles de azúcar en sangre, requiere un control cuidadoso de los niveles de glucosa en sangre a diario. Actualmente hay disponibles varios sistemas que permiten a las personas controlar fácilmente su glucosa en sangre. Dichos sistemas incluyen biosensores electroquímicos, incluidos aquellos que comprenden un sensor de glucosa que está adaptado para su inserción en un sitio subcutáneo dentro del cuerpo para el monitoreo continuo de los niveles de glucosa en el fluido corporal del sitio subcutáneo (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n. ° 6.175.752 de Say y col.).

[0003]La persona puede obtener la muestra de sangre mediante la extracción de sangre de una fuente de sangre en su cuerpo, como una vena, usando una aguja o jeringa, por ejemplo, o punzando una porción de su piel, usando un dispositivo de punción, por ejemplo, para hacer que la sangre esté disponible fuera de la piel, a fin de obtener el volumen de muestra necesario para la pruebain vitro.A continuación, la persona puede aplicar la muestra de sangre fresca a una tira reactiva, después de lo cual se pueden usar procedimientos de detección adecuados, tales como procedimientos de detección calorimétricos, electroquímicos o fotométricos, por ejemplo, para determinar el nivel real de glucosa en sangre de la persona. El procedimiento anterior proporciona una concentración de glucosa en sangre para un punto de tiempo particular o aislado y, por consiguiente, deben repetirse periódicamente, a fin de monitorizar la glucosa en sangre en un período más largo.

[0004]Además de los sistemas de monitoreo de glucosa en sangrein vitro,discretos o periódicos, descritos anteriormente, sistemas de monitoreo de glucosa en sangre al menos parcialmente implantables, oin vivo,que están construidos para proporcionar una medición continuain vivode la concentración de glucosa en sangre de un individuo, han sido descritos y desarrollados.

[0005]Dichos dispositivos de monitorización de analitos están construidos para proporcionar una monitorización continua o automática de analitos, tales como glucosa, en el torrente sanguíneo o en el líquido intersticial. Dichos dispositivos incluyen sensores electroquímicos, al menos una porción de los cuales están posicionados operativamente en un vaso sanguíneo o en el tejido subcutáneo de un usuario.

[0006]Si bien es deseable el monitoreo continuo de la glucosa, hay varios desafíos asociados con la optimización de los protocolos de fabricación para mejorar el rendimiento y la uniformidad de los elementos de detección de los biosensores construidos para su usoin vivo.En consecuencia, es deseable un mayor desarrollo de las técnicas y procedimientos de fabricación, así como de los dispositivos, sistemas o kits de monitorización de analitos que los emplean. El documento WO 2010/028708 describe un sistema de electrodos para medir la concentración de un analito en condicionesin vivo,donde la capa enzimática del electrodo de trabajo se proporciona en forma de múltiples campos que están dispuestos a una distancia entre sí en el conductor del electrodo de trabajo. Los documentos US 2009/198117 y US 2009/308742 describen sensores de analito que tienen electrodos nanoestructurados. El documento US 2008/214916 describe la administración de un fluido a través de un dispositivo o mecanismo que también es capaz de detectarin vivouno o más analitos. El documento US 2005/230270 describe matrices de nanoelectrodos de nanotubos de carbono para la detección. El documento US 2005/051427 describe una matriz de electrodos para su uso en un dispositivo electroquímico.

RESUMEN

[0007]La presente invención se refiere a un sensor de analitos como se define en la reivindicación 1 y a un procedimiento como se define en la reivindicación 11. Las realizaciones preferidas de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

[0008]También se describen, pero no se reivindican, los siguientes aspectos y realizaciones de la descripción.

[0009]Las realizaciones de la presente descripción se refieren a procedimientos y dispositivos de determinación de analitos (por ejemplo, sistemas de monitorización de analitos electroquímicos) que tienen una superficie de detección que incluye dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde la superficie de detección está en un electrodo de trabajo de sensores de analitosin vivoy/oin vitro,por ejemplo, monitorizaciónin vivocontinua y/o automática usando sensores de analitos y/o tiras reactivas. También se proporcionan sistemas y procedimientos de uso de, por ejemplo, sensores electroquímicos de analitos en la monitorización de analitos.

[0010]Aspectos de la presente descripción incluyen un sensor de analitos que incluye: un electrodo de trabajo; y un contraelectrodo, donde el electrodo de trabajo incluye una superficie de detección que tiene dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde cada elemento de detección incluye una enzima sensible al analito.

[0011]En ciertas realizaciones, los elementos de detección son discontinuos. En algunos casos, los elementos de detección están dispuestos como elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. Por ejemplo, la superficie de detección puede incluir una matriz de dos o más elementos de detección individuales. En algunos casos, la superficie de detección incluye una matriz de 100 o más elementos de detección individuales. En ciertos casos, la superficie de detección tiene una densidad de elementos de detección que varía de 2-1000 elementos de detección/mm2.

[0012]En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye además áreas entre características. Las áreas entre características pueden rodear los elementos de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen una distancia entre características que varía de 1 pm a 500 pm. En ciertos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de la enzima sensible al analito. En algunos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de un mediador redox.

[0013]En ciertas realizaciones, el electrodo de trabajo incluye además una segunda capa de dos o más elementos de detección dispuestos en la superficie de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen un diámetro medio de 200 pm o menos.

[0014]En ciertas realizaciones, al menos una porción del sensor de analitos está adaptada para colocarse subcutáneamente en un sujeto.

[0015]En algunos casos, el sensor de analitos incluye además una membrana dispuesta sobre los elementos de detección que limita el flujo de analito a los elementos de detección.

[0016]En algunos casos, la enzima sensible al analito incluye una enzima sensible a la glucosa. En ciertos casos, los elementos de detección incluyen un mediador redox. Por ejemplo, el mediador redox puede incluir un complejo que contiene rutenio o un complejo que contiene osmio.

[0017]En ciertas realizaciones, el sensor de analitos es un sensor de glucosa. En algunos casos, el sensor de analito es un sensorin vivo.En otros casos, el sensor de analito es un sensorin vitro.

[0018]Aspectos de la presente descripción también incluyen un procedimiento para supervisar un nivel de un analito en un sujeto. El procedimiento incluye colocar al menos una porción de un sensor de analitos en la piel de un sujeto, y determinar un nivel de un analito durante un período de tiempo a partir de señales generadas por el sensor de analitos, donde la determinación durante un período de tiempo proporciona la monitorización del nivel del analito en el sujeto. Como se describió anteriormente, el sensor de analito incluye: un electrodo de trabajo; y un contraelectrodo, donde el electrodo de trabajo incluye una superficie de detección que tiene dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde cada elemento de detección incluye una enzima sensible al analito.

[0019]En ciertas realizaciones, los elementos de detección son discontinuos. En algunos casos, los elementos de detección están dispuestos como elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. Por ejemplo, la superficie de detección puede incluir una matriz de dos o más elementos de detección individuales. En algunos casos, la superficie de detección incluye una matriz de 100 o más elementos de detección individuales. En ciertos casos, la superficie de detección tiene una densidad de elementos de detección que varía de 2-1000 elementos de detección/mm2.

[0020]En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye además áreas entre características. Las áreas entre características pueden rodear los elementos de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen una distancia entre características que varía de 1 pm a 500 pm. En ciertos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de la enzima sensible al analito. En algunos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de un mediador redox.

[0021]En ciertas realizaciones, el electrodo de trabajo incluye además una segunda capa de dos o más elementos de detección dispuestos en la superficie de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen un diámetro medio de 200 pm o menos.

[0022] En ciertas realizaciones, al menos una porción del sensor de analitos está adaptada para colocarse subcutáneamente en un sujeto.

[0023] En algunos casos, el sensor de analitos incluye además una membrana dispuesta sobre los elementos de detección que limita el flujo de analito a los elementos de detección.

[0024] En algunos casos, la enzima sensible al analito incluye una enzima sensible a la glucosa. En ciertos casos, los elementos de detección incluyen un mediador redox. Por ejemplo, el mediador redox puede incluir un complejo que contiene rutenio o un complejo que contiene osmio.

[0025] En ciertas realizaciones, el sensor de analitos es un sensor de glucosa. En algunos casos, el sensor de analito es un sensorin vivo.En otros casos, el sensor de analito es un sensorin vitro.

[0026] Aspectos de la presente descripción incluyen además un procedimiento para supervisar un nivel de un analito usando un sistema de supervisión de analitos. El procedimiento incluye: insertar al menos una porción de un sensor de analitos en la piel de un paciente; unir una unidad de control del sensor de analitos a la piel del paciente; acoplar una pluralidad de contactos conductores de la unidad de control del sensor de analitos a una pluralidad de almohadillas de contacto del sensor de analitos; recopilar datos, usando la unidad de control de sensor de analitos, con respecto a un nivel de un analito a partir de señales generadas por el sensor de analitos; y transmitir los datos recopilados desde la unidad de control del sensor de analitos a una unidad receptora. Como se describió anteriormente, el sensor de analitos incluye un electrodo de trabajo y un contraelectrodo, donde el electrodo de trabajo incluye una superficie de detección que tiene dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde cada elemento de detección incluye una enzima sensible a analitos.

[0027] En ciertas realizaciones, los elementos de detección son discontinuos. En algunos casos, los elementos de detección están dispuestos como elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. Por ejemplo, la superficie de detección puede incluir una matriz de dos o más elementos de detección individuales. En algunos casos, la superficie de detección incluye una matriz de 100 o más elementos de detección individuales. En ciertos casos, la superficie de detección tiene una densidad de elementos de detección que varía de 2-1000 elementos de detección/mm2.

[0028] En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye además áreas entre características. Las áreas entre características pueden rodear los elementos de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen una distancia entre características que varía de 1 pm a 500 pm. En ciertos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de la enzima sensible al analito. En algunos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de un mediador redox.

[0029] En ciertas realizaciones, el electrodo de trabajo incluye además una segunda capa de dos o más elementos de detección dispuestos en la superficie de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen un diámetro medio de 200 pm o menos.

[0030] En ciertas realizaciones, el analito es glucosa.

[0031] En algunos casos, la recopilación de datos incluye generar señales del sensor de analitos y procesar las señales en datos. En ciertos casos, los datos comprenden las señales del sensor de analitos.

[0032] En ciertas realizaciones, el procedimiento incluye además activar una alarma si los datos indican una condición de alarma. En algunos casos, el procedimiento incluye además administrar un fármaco en respuesta a los datos. Por ejemplo, el fármaco puede ser insulina.

[0033] En ciertos casos, el procedimiento no incluye una etapa de calibración.

[0034] Aspectos de la presente descripción también incluyen un procedimiento para fabricar un electrodo para su uso en un sensor de analitos. El procedimiento incluye poner en contacto una superficie de detección de un electrodo de trabajo con dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde cada elemento de detección comprende una enzima sensible al analito.

[0035] En ciertas realizaciones, los elementos de detección son discontinuos. En algunos casos, los elementos de detección están dispuestos como elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. Por ejemplo, la superficie de detección puede incluir una matriz de dos o más elementos de detección individuales. En algunos casos, la superficie de detección incluye una matriz de 100 o más elementos de detección individuales. En ciertos casos, la superficie de detección tiene una densidad de elementos de detección que varía de 2-1000 elementos de detección/mm2.

[0036] En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye además áreas entre características. Las áreas entre características pueden rodear los elementos de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen una distancia entre características que varía de 1 pm a 500 pm. En ciertos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de la enzima sensible al analito. En algunos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de un mediador redox.

[0037] En ciertas realizaciones, el electrodo de trabajo incluye además una segunda capa de dos o más elementos de detección dispuestos en la superficie de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen un diámetro medio de 200 pm o menos.

[0038] En ciertas realizaciones, el procedimiento es un procedimiento para fabricar dos o más electrodos para su uso en una pluralidad de sensores de analitos. En estas realizaciones, el procedimiento incluye poner en contacto una superficie de detección en cada uno de los dos o más electrodos con dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde cada elemento de detección comprende una enzima sensible al analito. En algunos casos, los electrodos tienen un coeficiente de variación en la sensibilidad del 8 % o menos.

[0039] En ciertos casos, al menos una porción del sensor de analitos está adaptada para colocarse subcutáneamente en un sujeto. En algunos casos, el sensor de analitos incluye además una membrana dispuesta sobre los elementos de detección.

[0040] En ciertas realizaciones, la enzima que responde al analito incluye una enzima que responde a la glucosa. En algunos casos, los elementos de detección incluyen un mediador redox. Por ejemplo, el mediador redox puede incluir un complejo que contiene rutenio o un complejo que contiene osmio.

[0041] En ciertos casos, el sensor de analitos es un sensor de glucosa. En algunos casos, el sensor de analito es un sensorin vivo.En otros casos, el sensor de analito es un sensorin vitro.

[0042] En determinadas realizaciones del procedimiento, el contacto incluye depositar una o más gotas que comprenden los elementos de detección sobre la superficie de detección del electrodo de trabajo. En algunos casos, el procedimiento incluye además poner en contacto los elementos de detección con una membrana que limita el flujo de analito a los elementos de detección.

[0043] Aspectos de la presente descripción también incluyen una tira de prueba de analitos que incluye: un primer sustrato que tiene una primera superficie; un segundo sustrato que tiene una segunda superficie opuesta a la primera superficie, los sustratos primero y segundo están dispuestos de modo que la primera superficie está en relación enfrentada con la segunda superficie; un electrodo de trabajo dispuesto en la primera superficie; y un contraelectrodo dispuesto en una de la primera superficie y la segunda superficie, donde el electrodo de trabajo incluye una superficie de detección que tiene dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde cada elemento de detección incluye una enzima sensible al analito.

[0044] En ciertas realizaciones, los elementos de detección son discontinuos. En algunos casos, los elementos de detección están dispuestos como elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. Por ejemplo, la superficie de detección puede incluir una matriz de dos o más elementos de detección individuales. En algunos casos, la superficie de detección incluye una matriz de 100 o más elementos de detección individuales. En ciertos casos, la superficie de detección tiene una densidad de elementos de detección que varía de 2-1000 elementos de detección/mm2.

[0045] En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye además áreas entre características. Las áreas entre características pueden rodear los elementos de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen una distancia entre características que varía de 1 pm a 500 pm. En ciertos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de la enzima sensible al analito. En algunos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de un mediador redox.

[0046] En ciertas realizaciones, el electrodo de trabajo incluye además una segunda capa de dos o más elementos de detección dispuestos en la superficie de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen un diámetro medio de 200 pm o menos.

[0047] En ciertas realizaciones, la tira reactiva de analitos incluye además un espaciador entre el primer sustrato y el segundo sustrato.

[0048] En algunos casos, la enzima sensible al analito incluye una enzima sensible a la glucosa. En ciertos casos, los elementos de detección incluyen un mediador redox. Por ejemplo, el mediador redox puede incluir un complejo que contiene rutenio o un complejo que contiene osmio.

[0049]En ciertas realizaciones, la tira reactiva de analitos es una tira reactiva de glucosa.

[0050]Aspectos de la presente descripción incluyen además un procedimiento para supervisar un nivel de un analito en un sujeto. El procedimiento incluye poner en contacto una muestra de un sujeto con una tira de prueba de analitos y determinar un nivel de un analito a partir de una señal generada por la tira de prueba de analitos, donde la determinación proporciona el monitoreo del nivel del analito en el sujeto. Como se describió anteriormente, la tira de prueba de analito incluye: un primer sustrato que tiene una primera superficie; un segundo sustrato que tiene una segunda superficie opuesta a la primera superficie, los sustratos primero y segundo están dispuestos de modo que la primera superficie está en relación enfrentada con la segunda superficie; un electrodo de trabajo dispuesto en la primera superficie; y un contraelectrodo dispuesto en una de la primera superficie y la segunda superficie, donde el electrodo de trabajo incluye una superficie de detección que tiene dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde cada elemento de detección incluye una enzima sensible al analito.

[0051]En ciertas realizaciones, los elementos de detección son discontinuos. En algunos casos, los elementos de detección están dispuestos como elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. Por ejemplo, la superficie de detección puede incluir una matriz de dos o más elementos de detección individuales. En algunos casos, la superficie de detección incluye una matriz de 100 o más elementos de detección individuales. En ciertos casos, la superficie de detección tiene una densidad de elementos de detección que varía de 2-1000 elementos de detección/mm2.

[0052]En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye además áreas entre características. Las áreas entre características pueden rodear los elementos de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen una distancia entre características que varía de 1 pm a 500 pm. En ciertos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de la enzima sensible al analito. En algunos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de un mediador redox.

[0053]En ciertas realizaciones, el electrodo de trabajo incluye además una segunda capa de dos o más elementos de detección dispuestos en la superficie de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen un diámetro medio de 200 pm o menos.

[0054]En ciertas realizaciones, el procedimiento incluye además un espaciador entre el primer sustrato y el segundo sustrato.

[0055]En algunos casos, la enzima sensible al analito incluye una enzima sensible a la glucosa. En ciertos casos, los elementos de detección incluyen un mediador redox. Por ejemplo, el mediador redox puede incluir un complejo que contiene rutenio o un complejo que contiene osmio.

[0056]En ciertas realizaciones, la tira reactiva de analitos es una tira reactiva de glucosa.

[0057]Aspectos de la presente descripción también incluyen un procedimiento para supervisar un nivel de un analito usando un sistema de supervisión de analitos. El procedimiento incluye: acoplar un contacto conductor de una tira reactiva de analitos a un sistema de monitorización de analitos; poner en contacto una muestra de un sujeto con la tira de prueba de analitos; recopilar datos, usando el sistema de monitorización de analitos, con respecto a un nivel de un analito a partir de una señal generada por la tira reactiva de analitos; y determinar un nivel de un analito a partir de los datos recopilados, donde la determinación permite monitorear el nivel del analito en el sujeto. Tal como se analizó anteriormente, la tira reactiva de analitos incluye: un primer sustrato que tiene una primera superficie; un segundo sustrato que tiene una segunda superficie opuesta a la primera superficie, los sustratos primero y segundo están dispuestos de modo que la primera superficie está en relación enfrentada con la segunda superficie; un electrodo de trabajo dispuesto en la primera superficie; y un contraelectrodo dispuesto en una de la primera superficie y la segunda superficie, donde el electrodo de trabajo incluye una superficie de detección que tiene dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde cada elemento de detección incluye una enzima sensible al analito.

[0058]En ciertas realizaciones, los elementos de detección son discontinuos. En algunos casos, los elementos de detección están dispuestos como elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. Por ejemplo, la superficie de detección puede incluir una matriz de dos o más elementos de detección individuales. En algunos casos, la superficie de detección incluye una matriz de 100 o más elementos de detección individuales. En ciertos casos, la superficie de detección tiene una densidad de elementos de detección que varía de 2-1000 elementos de detección/mm2.

[0059]En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye además áreas entre características. Las áreas entre características pueden rodear los elementos de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen una distancia entre características que varía de 1 pm a 500 pm. En ciertos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de la enzima sensible al analito. En algunos casos, las áreas intercaracterísticas están libres de un mediador redox.

[0060] En ciertas realizaciones, el electrodo de trabajo incluye además una segunda capa de dos o más elementos de detección dispuestos en la superficie de detección. En algunos casos, los elementos de detección tienen un diámetro medio de 200 pm o menos.

[0061] En ciertas realizaciones, el analito es glucosa.

[0062] En algunos casos del procedimiento, la recopilación de datos incluye generar la señal a partir de la tira de prueba de analito y procesar la señal en datos. En ciertos casos, los datos incluyen las señales de la tira reactiva de analitos.

[0063] En ciertos casos, el procedimiento incluye además activar una alarma si los datos indican una condición de alarma. En algunos casos, el procedimiento incluye además administrar un fármaco en respuesta a los datos. Por ejemplo, el fármaco puede ser insulina.

[0064] En ciertas realizaciones, el procedimiento no incluye una etapa de calibración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0065] En esta invención se proporciona una descripción detallada de diversas realizaciones de la presente divulgación con referencia a los dibujos adjuntos, que se describen brevemente a continuación. Los dibujos son ilustrativos y no han sido dibujados necesariamente a escala, Los dibujos ilustran diversas realizaciones de la presente divulgación y pueden ilustrar una o más realizaciones o ejemplos de la presente divulgación en su totalidad o en parte. Un número, letra y/o símbolo de referencia que se usa en un dibujo para hacer referencia a un elemento particular se puede usar en otro dibujo para hacer referencia a un elemento similar.

La Figura 1 muestra un diagrama de bloques de una realización de un sistema de monitorización de analitos según realizaciones de la presente divulgación.

La Figura 2 muestra un diagrama de bloque de una realización de una unidad de procesamiento de datos del sistema de monitorización de analitos que se muestra en la Figura 1.

La Figura 3 muestra un diagrama de bloque de una realización de la unidad de recepción primaria del sistema de monitorización de analitos de la Figura 1;

La Figura 4 muestra un diagrama esquemático de una realización de un sensor de analito según las realizaciones de la presente divulgación.

Las Figuras 5A-5B ilustran una vista en perspectiva y una vista en sección transversal, respectivamente, de una realización de un sensor de analitos.

La Figura 5C muestra una vista esquemática de un electrodo de trabajo según realizaciones de la presente descripción.

La Figura 6 muestra una fotografía de un electrodo de trabajo recubierto con seis elementos de detección con un radio de aproximadamente 150 pm cada uno a una distancia de aproximadamente 150 pm entre sí. Los sensores resultantes tienen un coeficiente de variación en la sensibilidad del 5 % o menos.

La Figura 7A muestra una vista en perspectiva de una realización de un sensor de analitos que tiene una matriz de elementos sensores en filas sustancialmente alineadas según realizaciones de la presente descripción. La Figura 7B muestra una vista en perspectiva de otra realización de un sensor de analitos que tiene una matriz de elementos sensores en filas desplazadas según realizaciones de la presente descripción.

La Figura 8 muestra una vista en perspectiva de una realización de un sensor de analitos que tiene una matriz de elementos de detección en filas desplazadas con áreas mínimas entre características según realizaciones de la presente descripción.

La Figura 9 muestra una vista en perspectiva de una realización de un sensor de analitos que tiene matrices estratificadas de elementos sensores según realizaciones de la presente descripción.

La Figura 10 muestra una vista en sección transversal de un electrodo de trabajo que tiene una pluralidad de elementos sensores en la superficie de un electrodo de trabajo según realizaciones de la presente descripción. La Figura 11 muestra una vista en perspectiva en despiece de una tira reactiva de sensor de analitos, las capas se ilustran individualmente con los electrodos en una primera configuración según realizaciones de la presente descripción.

La Figura 12 muestra una vista en perspectiva en despiece de una tira reactiva de sensor de analitos, las capas se ilustran individualmente con los electrodos en una segunda configuración según las realizaciones de la presente descripción.

La Figura 13 muestra una gráfica de corriente (gA) en función del tiempo (segundos) para una formulación de capa de detección depositada como una matriz de pequeños elementos de detección vs. un recubrimiento de banda de acuerdo con realizaciones de la presente descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0066] Antes de describir las realizaciones de la presente descripción, debe entenderse que esta invención no está limitada a las realizaciones particulares descritas, ya que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en esta invención tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitante, ya que el alcance de las realizaciones de la invención estará incorporado en las reivindicaciones adjuntas. La siguiente descripción también se referirá a sensores de analitos que comprenden elementos de detección contiguos dispuestos en un electrodo de trabajo. Dichos sensores de analitos no forman parte de la invención reivindicada.

[0067] Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre los límites superior e inferior de ese intervalo también se describe específicamente. Cada intervalo menor entre cualquier valor establecido o valor intermedio en un intervalo establecido y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido está comprendido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse o excluirse independientemente en el intervalo, y cada intervalo donde ninguno o ambos límites se incluyen en los intervalos más pequeños también se incluye dentro de la presente descripción, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo establecido incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen ambos o uno de esos límites incluidos también están incluidos en la invención.

[0068] En la descripción de la invención en esta invención, se entenderá que una palabra que aparece en singular abarca su contraparte plural, y una palabra que aparece en plural abarca su contraparte singular, a menos que se entienda o indique implícita o explícitamente lo contrario. Simplemente a modo de ejemplo, la referencia a "un" o "el" "analito" abarca un solo analito, así como una combinación y/o mezcla de dos o más analitos diferentes, la referencia a "un" o "el" "valor de concentración" abarca un solo valor de concentración, así como dos o más valores de concentración, y similares, a menos que se entienda o indique implícita o explícitamente lo contrario. Además, se entenderá que para cualquier componente dado descrito en esta invención, cualquiera de los posibles candidatos o alternativas enumerados para ese componente, generalmente se pueden usar individualmente o en combinación entre sí, a menos que se entienda o indique implícita o explícitamente lo contrario. Además, se entenderá que cualquier lista de dichos candidatos o alternativas es meramente ilustrativa, no limitativa, a menos que se entienda o indique implícita o explícitamente lo contrario.

[0069] A continuación se describen varios términos para facilitar la comprensión de la invención. Se entenderá que una descripción correspondiente de estos diversos términos se aplica a las variaciones o formas lingüísticas o gramaticales correspondientes de estos diversos términos. También se entenderá que la invención no se limita a la terminología utilizada en esta invención, o las descripciones de esta, para la descripción de realizaciones particulares. Simplemente a modo de ejemplo, la invención no se limita a analitos particulares, fluidos corporales o tisulares, sangre o sangre capilar, o construcciones o usos de sensores, a menos que se entienda o indique implícita o explícitamente lo contrario, ya que esto puede variar.

[0070] Las publicaciones analizadas en esta invención se proporcionan únicamente para su descripción previa a la fecha de presentación de la solicitud. Nada de lo aquí contenido debe interpretarse como una admisión de que las realizaciones de la invención no tienen derecho a anteceder dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales que es posible que haya que confirmar de manera independiente.

Sistemas y procedimientos que tienen dos o más elementos de detección

[0071] Las realizaciones de la presente descripción se refieren a procedimientos y dispositivos para reducir la variación en la sensibilidad del sensor al incluir una superficie de detección que incluye dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde la superficie de detección está en un electrodo de trabajo del sensor, tal como sensores de analitosin vivoy/oin vitro,que incluyen sensores de analitosin vivocontinuos y/o automáticos. Por ejemplo, las realizaciones de la presente descripción proporcionan una superficie de detección de un electrodo de trabajo que incluye una matriz de dos o más elementos de detección individuales, lo que resulta en una disminución en la variación de la sensibilidad del sensor entre sensores individuales. También se proporcionan sistemas y procedimientos de uso de los sensores de analitos en la monitorización de analitos.

[0072] Las realizaciones de la presente descripción se basan en el descubrimiento de que la deposición de dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí en una superficie de detección de un electrodo de trabajo en la fabricación de biosensoresin vivoy/oin vitroreduce la variación en la sensibilidad del sensor entre sensores. En determinadas realizaciones, un sensor que incluye dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí en una superficie de detección de un electrodo de trabajo tiene una variación en la sensibilidad del sensor que es menor que un sensor con un único elemento de detección más grande. Dicho de otra manera, los sensores pueden tener una menor variación en la sensibilidad del sensor para un sensor que incluye dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí en una superficie de detección de un electrodo de trabajo, de modo que el área total del elemento de detección por sensor es menor que un sensor que tiene un solo elemento de detección más grande con un mayor área total del elemento de detección por sensor. En determinadas realizaciones, los sensores que incluyen dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí en una superficie de detección de un electrodo de trabajo tienen un coeficiente de variación en la sensibilidad del 20 % o menos, tal como del 15 % o menos, que incluye del 10 % o menos, tal como del 8 % o menos, o del 5 % o menos, o del 3 % o menos, o del 2 % o menos, o del 1 % o menos.

[0073]Durante el procedimiento de fabricación de los sensores de analitos en cuestión, una solución acuosa (por ejemplo, una formulación de elemento de detección) se pone en contacto con una superficie de un sustrato (por ejemplo, una superficie de un electrodo de trabajo), formando una deposición de la solución (por ejemplo, un elemento de detección) en la superficie del sustrato. Los elementos de detección pueden incluir una enzima sensible al analito. En ciertos casos, los elementos de detección incluyen un mediador redox. En algunos casos no cubiertos por la invención reivindicada, la formulación del elemento de detección se deposita de tal manera que los elementos de detección son no continuos. Por "no contiguo" se entiende que un elemento de detección no comparte un borde 0 límite (por ejemplo, no está tocando) un elemento de detección adyacente. Por ejemplo, los elementos de detección pueden disponerse como elementos de detección individuales (por ejemplo, discretos) en la superficie del electrodo de trabajo. Según la invención reivindicada, los elementos de detección se depositan en la superficie del electrodo de trabajo de tal manera que los bordes de los elementos de detección entran en contacto con los bordes de uno o más elementos de detección adyacentes. En estas realizaciones, los elementos de detección pueden denominarse como "contiguos".

[0074]En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye una matriz de dos o más elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. Como se usa en esta invención, el término "matriz" se refiere a cualquier disposición unidimensional, bidimensional o sustancialmente bidimensional (así como tridimensional) de regiones que tienen una composición particular asociada con esa región. En algunos casos, las matrices son matrices de una formulación, tal como una formulación de elemento de detección. Como tal, en algunas realizaciones, las matrices son matrices de elementos de detección individuales, donde cada elemento de detección incluye una formulación de elemento de detección.

[0075]Cualquier sustrato dado puede llevar una, dos, cuatro o más matrices de elementos de detección dispuestos en una superficie del sustrato. Dependiendo del uso, cualquiera o todas las matrices pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada una puede contener múltiples puntos o características (por ejemplo, elementos de detección). Por ejemplo, una matriz puede incluir dos o más, 5 o más, diez o más, 25 o más, 50 o más, 100 o más características, o incluso 1000 o más características, en un área de 100 mm2 o menos, tal como 75 mm2 o menos, o 50 mm2 o menos, por ejemplo 25 mm2 o menos, o 10 mm2 o menos, o 5 mm2 o menos, tal como 2 mm2 o menos, o 1 mm2 o menos, 0,5 mm2 o menos, o 0,1 mm2 o menos. Por ejemplo, las características pueden tener anchuras (es decir, diámetro, para un punto redondo) en el intervalo de 0,1 pm a 1 mm, o de 1 pm a 1 mm, tal como que varía de 1 pm a 500 pm, incluyendo de 10 pm a 250 pm, por ejemplo de 50 pm a 200 pm. En determinadas realizaciones, los elementos de detección tienen un diámetro promedio de 500 pm o menos, tal como 250 pm o menos, que incluye 200 pm o menos, o 150 pm o menos, o 100 pm o menos, tal como 50 pm o menos, o 10 pm o menos, o 1 pm o menos, o 0,1 pm o menos. Las características no redondas pueden tener intervalos de área equivalentes a los de las características circulares con los intervalos de ancho (diámetro) anteriores.

[0076]En ciertas realizaciones, la superficie de detección incluye áreas entre características. Las áreas entre características no llevan ninguna formulación de elementos de detección. Como tal, en algunos casos, las áreas intercaracterísticas no incluyen (por ejemplo, están sustancialmente libres de) una enzima sensible al analito. Además, en algunos casos, las áreas entre características no incluyen (por ejemplo, están sustancialmente libres de) un mediador redox o polímero unido, covalentemente o no covalentemente, mediador redox. Las áreas entre características pueden rodear sustancialmente los elementos de detección, de tal manera que, como se describe en esta invención, los elementos de detección son discontinuos. En algunos casos, los elementos de detección tienen áreas entre características, donde la distancia entre elementos de detección adyacentes (por ejemplo, la distancia entre características) es tal que el flujo de analito a un elemento de detección no interfiere significativamente con el flujo de analito a elementos de detección adyacentes. Por ejemplo, la distancia entre características puede ser de 0,1 pm o más, 0,5 pm o más, 1 pm o más, tal como 10 pm o más, incluso 50 pm o más, o 100 pm o más, o 150 pm o más, o 200 pm o más, o 250 pm o más, por ejemplo 500 pm o más. La distancia entre características puede variar de 0,1 pm a 500 pm, o de 0,5 pm a 500 pm, o de 1 pm a 500 pm, tal como de 1 pm a 250 pm, que incluye de 5 pm a 200 pm, por ejemplo de 10 pm a 200 pm. Dichas áreas intercaracterísticas pueden estar presentes cuando las matrices se forman mediante procedimientos que implican la deposición de gotas de la formulación del elemento de detección sobre una superficie de detección de un electrodo de trabajo, como se describe con más detalle a continuación. Se apreciará que las áreas entre características, cuando estén presentes, podrían ser de varios tamaños y configuraciones.

[0077]Cada matriz puede cubrir un área de 100 mm2 o menos, o 50 mm2, o 25 mm2 o menos, tal como 10 mm2, 5 mm2 o menos, 1 mm2 o menos, o 0,1 mm2 o menos, o 0,01 mm2 o menos, por ejemplo 0,001 mm2 o menos. En algunas realizaciones, la superficie de detección tiene una densidad de elementos de detección de 2 elementos de detección/mm2 o más, tal como 5 elementos de detección/mm2 o más, que incluyen 10 elementos de detección/mm2 o más, o 50 elementos de detección/mm2 o más, o 100 elementos de detección/mm2 o más, tal como 250 elementos de detección/mm2 o más, que incluyen 500 elementos de detección/mm2 o más, o 1000 elementos de detección/mm2 o más. Por ejemplo, la superficie de detección puede tener una densidad de elementos de detección que varía de 2-1000 elementos de detección/mm2, tal como 2-500 elementos de detección/mm2, incluyendo 2-250 elementos de detección/mm2, o 2-100 elementos de detección/mm2, o 2-50 elementos de detección/mm2, tal como 2-10 elementos de detección/mm2.

[0078]Las matrices se pueden fabricar usando deposición en gota de la formulación del elemento de detección sobre una superficie de detección de un electrodo de trabajo. Por ejemplo, la formulación del elemento de detección puede depositarse mediante cualquier procedimiento de impresión sin impacto o de impacto, tal como, por ejemplo, desde un dispositivo de chorro de pulso. Un "chorro de pulso" es un dispositivo que puede dispensar gotas en la formación de una matriz. Los dispositivos de chorro pulsado funcionan suministrando un pulso de presión al líquido adyacente a una salida u orificio de modo que se dispensará una gota desde el mismo (por ejemplo, mediante un elemento piezoeléctrico o termoeléctrico colocado en la misma cámara que el orificio). En ciertas realizaciones, las gotas pueden dispensarse usando un dispositivo dispensador configurado para funcionar de manera similar a un dispositivo de impresión por inyección de tinta, como se describió anteriormente. En determinadas realizaciones, el dispositivo de chorro de impulsos incluye un cabezal dispensador configurado para dispensar gotas, tal como, pero sin limitación, formulación de capa de detección, en la formación de una matriz. El cabezal dispensador puede ser de un tipo comúnmente utilizado en una impresora de tipo de inyección de tinta y puede, por ejemplo, incluir una o más cámaras de deposición para contener la o las formulaciones que se van a depositar. La cantidad de fluido que se deposita en un único evento de activación de un chorro de pulso se puede controlar cambiando uno o más de una serie de parámetros, incluido el tamaño del orificio en el cabezal dispensador (por ejemplo, el diámetro del orificio), el tamaño de la cámara de deposición, el tamaño del elemento piezoeléctrico o termoeléctrico, etc. La cantidad de fluido depositado durante un único evento de activación puede variar de 0,01 a 1000 picolitros (pL), tal como de 0,1 a 750 pL, incluso de 1 a 500 pL, o de 1 a 250 pL, o de 1 a 100 pL, por ejemplo de 1 a 75 pL, o de 1 a 50 pL, tal como de 1 a 25 pL, o de 1 a 10 pL, por ejemplo de 1 a 5 pL. En ciertos casos, la cantidad de fluido depositado durante un solo evento de activación puede variar de 1 a 50 pL.

[0079]En determinadas realizaciones, durante el procedimiento de fabricación de los sensores de analitos en cuestión, una solución acuosa (por ejemplo, una formulación de capa de detección) se pone en contacto con una superficie de un sustrato (por ejemplo, una superficie de un electrodo de trabajo), formando una deposición de la solución sobre la superficie del sustrato. En algunos casos, la solución se deja secar y curar. Sin limitarse a ninguna teoría particular, en determinados casos, durante el secado, los constituyentes de la solución pueden tender a migrar hacia los bordes exteriores de la deposición debido a una velocidad de evaporación más rápida en los bordes periféricos más delgados de la deposición. Esto resulta en una mayor concentración de los constituyentes de la solución en los bordes periféricos de la deposición, lo que resulta en el llamado efecto "anillo de café". Los sensores de analito se fabrican típicamente depositando una tira o una gota relativamente grande de una formulación de capa de detección sobre la superficie de un electrodo, lo que, en algunos casos, puede dar como resultado un efecto de "anillo de café" como se describió anteriormente. Por ejemplo, como se describió anteriormente, cuando una franja alargada de formulación de capa de detección se seca en la superficie del electrodo, los constituyentes en la formulación de capa de detección pueden migrar hacia los bordes exteriores de la franja, lo que resulta en un recubrimiento desigual de la formulación de capa de detección en la superficie del electrodo con una mayor concentración de la formulación de capa de detección cerca de los bordes de la franja de capa de detección.

[0080]En determinadas realizaciones de la presente descripción, la deposición de una matriz de pequeños elementos de detección puede dar como resultado una reducción y, en algunos casos, la eliminación completa del efecto de "anillo de café". Por ejemplo, el efecto de anillo de café puede minimizarse depositando una matriz de dos o más elementos de detección individuales en el electrodo de trabajo. En algunos casos, debido a su pequeño tamaño, los pequeños elementos de detección en la matriz tienen una tasa de evaporación que es mayor que la tasa de evaporación de una formulación de capa de detección depositada como una tira o una gota relativamente grande sobre la superficie del electrodo. En ciertas realizaciones, la velocidad de evaporación más rápida da como resultado una distribución más uniforme de los constituyentes de la solución depositada sobre el sustrato tras el secado y el curado en comparación con una solución depositada como una tira o gota relativamente más grande de la formulación de la capa de detección. Esto, a su vez, puede mejorar el coeficiente de variación y el procedimiento de fabricación general del sensor y el sistema general. En ciertas realizaciones, los elementos de detección pequeños pueden facilitar una fabricación más rápida del sensor debido a un secado más rápido de los puntos del elemento de detección muy pequeños, incluso a temperatura ambiente. El tiempo de secado puede disminuirse adicionalmente secando los elementos de detección por encima de la temperatura ambiente, tal como a una temperatura de 25-100 °C, tal como 30-80 °C, incluyendo 40-60 °C.

[0081]En algunos casos, cada elemento de detección (por ejemplo, característica de la matriz) tiene un volumen que varía de 0,01 a 1000 picolitros (pL), tal como de 0,1 a 750 pL, incluso de 1 a 500 pL, o de 1 a 250 pL, o de 1 a 100 pL, por ejemplo de 1 a 75 pL, o de 1 a 50 pL, tal como de 1 a 25 pL, o de 1 a 10 pL, por ejemplo de 1 a 5 pL. En ciertos casos, cada elemento de detección tiene un volumen que varía de 1 a 50 pL. Como se describió anteriormente, la matriz de elementos de detección puede depositarse en la superficie del electrodo de tal manera que haya un área entre características entre cada elemento de detección individual en la matriz, de tal manera que los elementos de detección sean discontinuos.

[0082]En ciertas realizaciones, se deposita una sola capa de elementos sensores en la superficie del electrodo de trabajo. En otros casos, se depositan dos o más capas de elementos de detección en la superficie del electrodo de trabajo. Por ejemplo, el electrodo de trabajo puede incluir una superficie de detección que incluye una primera capa de elementos de detección como se describió anteriormente, y puede incluir además una segunda capa de elementos de detección dispuestos en la superficie de detección. En estos casos, la primera capa se puede depositar como una primera matriz de elementos de detección en la superficie del electrodo de trabajo. Una segunda capa de elementos de detección se puede depositar como una segunda matriz de elementos de detección dispuestos en la primera matriz de elementos de detección. En algunos casos, la segunda matriz de elementos de detección se deposita de manera que cada elemento de detección en la segunda matriz está sustancialmente alineado en la parte superior de un elemento de detección correspondiente de la primera matriz de elementos de detección. En otros casos, la segunda matriz de elementos de detección se deposita de tal manera que cada elemento de detección en la segunda matriz se deposita sustancialmente en la parte superior de un área entre características de la primera matriz de elementos de detección. En estos casos, la segunda matriz de elementos de detección puede estar desplazada de las posiciones de los elementos de detección de matriz en la primera matriz de elementos de detección. En algunos casos, la segunda capa de elementos de detección puede superponerse a al menos una porción de uno o más elementos de detección en la primera capa subyacente de elementos de detección. La deposición de una primera matriz y una segunda matriz de elementos de detección en una configuración desplazada como se describió anteriormente puede facilitar la formación de un recubrimiento contiguo de la formulación de la capa de detección en la superficie del electrodo de trabajo. Se pueden depositar capas adicionales de elementos de detección en el electrodo de trabajo, ya sea sustancialmente alineadas con la capa subyacente o desplazadas de la capa subyacente, según se desee. La deposición de múltiples capas de elementos de detección en la superficie del electrodo de trabajo puede facilitar la deposición acumulativa de una cantidad total deseada de la formulación de la capa de detección en la superficie del electrodo de trabajo.

[0083]Sin limitarse a ninguna teoría particular, en determinados casos, la sensibilidad de un sensor de analitos depende del área de la capa de detección, por ejemplo, una capa dispuesta sobre una superficie de un electrodo de trabajo que incluye una formulación de detección que tiene una enzima sensible al analito y, en algunos casos, un mediador redox o un mediador redox unido, de forma covalente o no covalente, a un polímero. Para las capas de detección que son una capa contigua de la formulación de la capa de detección, la sensibilidad del sensor depende del área de la capa de detección y no depende significativamente de los efectos de borde de la capa de detección. Por ejemplo, la sensibilidad del sensor puede depender del flujo de analito a través de una membrana limitadora de flujo dispuesta sobre la capa de detección de una manera bidimensional hacia una superficie del electrodo de trabajo (por ejemplo, hacia una superficie plana). En ciertas realizaciones, la inclusión de dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí permite minimizar el área de los elementos de detección, de modo que se maximicen los efectos de borde de la capa de detección. Esto puede dar como resultado que la sensibilidad del sensor dependa de los efectos de borde de los elementos de detección, en lugar del área total de los elementos de detección. Como tal, la sensibilidad del sensor puede depender del flujo de analito a través de una membrana limitadora de flujo dispuesta sobre los elementos de detección de una manera radial tridimensional hacia el electrodo de trabajo (por ejemplo, hacia un punto). En ciertos casos, los elementos de detección tienen un perfil arqueado para promover la difusión radial del analito a través de la membrana limitadora de flujo dispuesta sobre los elementos de detección hacia el electrodo de trabajo. Por ejemplo, la Figura 10 muestra una vista en sección transversal de un electrodo de trabajo 1000 que tiene una pluralidad de elementos de detección 1020 en la superficie de un electrodo de trabajo 1010. Los elementos de detección 1020 tienen un perfil transversal arqueado configurado para promover la difusión radial del analito a través de la membrana limitadora de flujo 1030 dispuesta sobre los elementos de detección 1020 hacia el electrodo de trabajo 1010.

[0084]En algunos casos, los elementos de detección tienen un perfil arqueado. Por "arqueado" se entiende que el perfil de la sección transversal de los elementos de detección tiene una forma de arco o redondeada. En ciertos casos, los elementos de detección tienen una forma que se aproxima a la de una media esfera, donde la porción semiesférica redondeada del elemento de detección es convexa y se extiende una distancia por encima de la superficie del sustrato (por ejemplo, la superficie del electrodo de trabajo). En algunos casos, los elementos de detección semiesféricos pueden tener un área de superficie que es mayor que el área de superficie de un elemento de detección típico sustancialmente plano o de forma no semiesférica. Por ejemplo, los elementos de detección semiesféricos pueden tener un área de superficie que es 1,1 o más veces mayor que el área de superficie de un elemento de detección típico sustancialmente plano (por ejemplo, de forma no semiesférica), tal como 1,2 o más, incluyendo 1,3 o más, o 1,4 o más, o 1,5 o más, o 1,6 o más, o 1,7 o más, o 1,8 o más, o 1,9 o más, o 2 o más veces mayor que el área de superficie de un elemento de detección típico sustancialmente plano (por ejemplo, de forma no semiesférica). En ciertas realizaciones, los elementos de detección que tienen un área superficial mayor pueden facilitar un aumento en el área superficial de la formulación de la capa de detección que es capaz de entrar en contacto con el analito a medida que el analito se difunde a través de la membrana limitadora de flujo hacia los elementos de detección.

[0085]En algunos casos, debido a que la sensibilidad del sensor depende de los efectos de borde, en lugar del área general de los elementos de detección, pequeños cambios relativos en el área de los elementos de detección no afectarán significativamente la sensibilidad del sensor. En ciertas realizaciones, esto da como resultado una disminución en la variación de la sensibilidad del sensor. Una disminución en la variación de la sensibilidad del sensor puede facilitar la calibración del sensor durante el procedimiento de fabricación. Por ejemplo, las realizaciones de los sensores de la presente descripción pueden calibrarse durante el procedimiento de fabricación, de modo que no se requiera la calibración de los sensores por parte de un usuario. Como tal, en algunos casos, los sistemas que utilizan sensores de la presente descripción no necesitan realizar una etapa de calibración antes del uso de los sensores por parte del usuario para la detección de analitos.

[0086]Una realización de un elemento sensor se puede describir como el área mostrada esquemáticamente en la Figura 5B como 508. El elemento sensor puede describirse como el área química activa del biosensor. La formulación del elemento sensor, que puede incluir un agente transductor de glucosa, puede incluir, por ejemplo, entre otros constituyentes, un mediador redox, tal como, por ejemplo, un peróxido de hidrógeno o un complejo de metal de transición, tal como un complejo que contiene rutenio. o un complejo que contiene osmio, y una enzima que responde a analitos, tal como, por ejemplo, una enzima que responde a glucosa (por ejemplo, glucosa oxidasa, glucosa deshidrogenasa, etc.) o una enzima que responde a lactato (por ejemplo, lactato oxidasa). La región de detección también puede incluir otros componentes opcionales, tal como, por ejemplo, un polímero y un reticulante de epóxido de cadena corta, bifuncional, tal como polietilenglicol (PEG). Como se describe en esta solicitud, se pueden proporcionar dos o más elementos sensores en una superficie de detección del electrodo de trabajo, donde los dos o más elementos sensores están dispuestos lateralmente entre sí. Por ejemplo, la Figura 5C muestra una vista esquemática de una porción del electrodo de trabajo 501. El electrodo de trabajo 501 incluye una pluralidad de elementos de detección individuales 508. Los elementos de detección 508 son discontinuos, de modo que los elementos de detección 508 están dispuestos en una matriz de elementos de detección individuales 508 en el electrodo de trabajo 501.

[0087]La Figura 7A muestra una vista esquemática de una porción de un sensor de analitos 700 que incluye una matriz de elementos de detección 710 depositados en una porción de un electrodo de trabajo 720. La matriz de elementos de detección 710 está dispuesta de tal manera que cada fila de elementos de detección en la matriz está sustancialmente alineada con los elementos de detección en una fila adyacente. Como se muestra en la Figura 7A, los elementos de detección 710 están dispuestos en una matriz de elementos de detección discontinuos individuales en el electrodo de trabajo 720. La Figura 7B muestra una vista esquemática de otra realización de un sensor de analitos 750. La porción del sensor de analitos 750 que se muestra incluye una matriz de elementos de detección 760 depositados en una porción de un electrodo de trabajo 770. La matriz de elementos de detección 760 está dispuesta de tal manera que cada fila de elementos de detección en la matriz está desplazada de los elementos de detección en una fila adyacente. Como se muestra en la Figura 7B, los elementos de detección 760 están dispuestos en una matriz de elementos de detección discontinuos individuales en el electrodo de trabajo 770. En algunos casos, la disposición de las filas de elementos de detección en una configuración desplazada puede facilitar la fabricación de una matriz con una mayor densidad de elementos de detección por unidad de área en comparación con una matriz con filas de elementos de detección sustancialmente alineados, mientras se mantiene una matriz de elementos de detección discontinuos individuales.

[0088]Como se describió anteriormente, en otras realizaciones, la matriz de elementos de detección puede configurarse de tal manera que se minimicen las áreas entre características. Por ejemplo, la Figura 8 muestra una realización de un sensor de analitos 800 que incluye una matriz de elementos de detección 81C) dispuestos en una porción de un electrodo de trabajo 820. La matriz de elementos de detección 810 está dispuesta de tal manera que cada fila de elementos de detección en la matriz está desplazada de los elementos de detección en una fila adyacente. Como se muestra en la Figura 8, los elementos sensores 810 están dispuestos de tal manera que los bordes de los elementos sensores están en contacto con uno o más elementos sensores adyacentes. En algunos casos, disponer las filas de elementos de detección en una configuración desplazada con los elementos de detección en contacto con uno o más elementos de detección adyacentes puede facilitar la fabricación de una matriz con una mayor densidad de elementos de detección por unidad de área en comparación con una matriz con elementos de detección no contiguos.

[0089]Como se describió anteriormente, en ciertas realizaciones, dos o más capas de elementos de detección pueden depositarse en la superficie de un electrodo de trabajo. Por ejemplo, la Figura 9 muestra un esquema de un sensor de analitos 900 que incluye elementos de detección 910 y 930. Los elementos de detección 910 de una primera capa se depositan como una primera matriz en la superficie de un electrodo de trabajo 920. Los elementos de detección 930 de una segunda capa se depositan como una segunda matriz dispuesta en los elementos de detección 910 de la primera matriz. Como se muestra en la Figura 9, los elementos de detección 930 de la segunda matriz se depositan de manera que cada elemento de detección 930 en la segunda matriz se deposita sustancialmente en la parte superior de un área entre características de los elementos de detección 910 de la primera matriz. Los elementos de detección 930 de la segunda matriz están desplazados de las posiciones de los elementos de detección 910 en la primera matriz. Los elementos de detección 930 de la segunda matriz se superponen a al menos una porción de uno o más elementos de detección 910 en la primera matriz subyacente (véase el recuadro expandido en la Figura 9). La deposición de los elementos de detección 910 en una primera matriz y los elementos de detección 930 en una segunda matriz en una configuración desplazada como se describió anteriormente puede facilitar la formación de un recubrimiento contiguo de la formulación de la capa de detección en la superficie del electrodo de trabajo 920. Se pueden depositar capas adicionales de elementos de detección en el electrodo de trabajo, ya sea sustancialmente alineadas con la capa subyacente o desplazadas de la capa subyacente, según se desee.

[0090]En una realización electroquímica, el sensor se coloca, por vía transcutánea, por ejemplo, en un sitio subcutáneo de modo que el fluido subcutáneo del sitio entre en contacto con el sensor. En otras realizacionesin vivo,la colocación de al menos una porción del sensor puede ser en un vaso sanguíneo. El sensor funciona para electrolizar un analito de interés en el fluido o sangre subcutáneos de modo que se genere una corriente entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo. Se determina un valor para la corriente asociada con el electrodo de trabajo. Si se usan múltiples electrodos de trabajo, se pueden determinar los valores de corriente de cada uno de los electrodos de trabajo. Se puede usar un microprocesador para recopilar estos valores de corriente determinados periódicamente o para procesar adicionalmente estos valores.

[0091]Si se determina con éxito una concentración de analitos, puede mostrarse, almacenarse, transmitirse y/o procesarse de otro modo para proporcionar información útil. A modo de ejemplo, la señal no procesada o las concentraciones de analitos se pueden usar como base para determinar una tasa de cambio en la concentración de analitos, que no debe cambiar a una tasa mayor que una cantidad umbral predeterminada. Si la tasa de cambio de la concentración de analitos excede el umbral predefinido, se puede mostrar o transmitir una indicación para indicar este hecho.

[0092]Como se demuestra en esta invención, los procedimientos de la presente divulgación son útiles en conexión con un dispositivo que se usa para medir o controlar un analito de glucosa, tal como cualquier dispositivo descrito en esta invención. Estos procedimientos también se pueden usar en relación con un dispositivo que se usa para medir o monitorizar otro analito (por ejemplo, cetonas, cuerpos cetónicos, HbA1c y similares), que incluye oxígeno, dióxido de carbono, proteínas, fármacos u otro resto de interés, por ejemplo, o cualquier combinación de los mismos, que se encuentra en el fluido corporal, que incluye fluido subcutáneo, fluido dérmico, fluido intersticial u otro fluido corporal de interés, por ejemplo, o cualquier combinación de los mismos. En general, el dispositivo está en buen contacto, como un contacto completo y sustancialmente continuo, con el fluido corporal.

[0093]Según realizaciones de la presente descripción, el sensor de medición es uno adecuado para la medición electroquímica de concentración de analitos, por ejemplo concentración de glucosa, en un fluido corporal. En estas realizaciones, el sensor de medición incluye al menos un electrodo de trabajo y un contraelectrodo. Otras realizaciones pueden incluir además un electrodo de referencia. El electrodo de trabajo se puede asociar con una enzima sensible a la glucosa. También se puede incluir un mediador. En determinadas realizaciones, el peróxido de hidrógeno, que puede caracterizarse como un mediador, se produce por una reacción del sensor y puede usarse para inferir la concentración de glucosa. En algunas realizaciones, un fabricante añade un mediador al sensor, por ejemplo, se incluye con el sensor antes de su uso. El mediador redox puede estar dispuesto con respecto al electrodo de trabajo y es capaz de transferir electrones entre un compuesto y un electrodo de trabajo, ya sea directa o indirectamente. El mediador redox puede estar, por ejemplo, inmovilizado en el electrodo de trabajo, por ejemplo, atrapado en una superficie o unido químicamente a una superficie.

[0094]Se describen realizaciones adicionales de un sensor que puede incluir un electrodo de trabajo con una superficie de detección que incluye dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí en las patentes de Estados Unidos n .° 5.262.035, 5.262.305, 6.134.461, 6.143.164, 6.175.752, 6.338.790, 6.579.690, 6.605.200, 6.605.201, 6.654.625, 6.736.957, 6.746.582, 6.932.894, 7.090.756, así como las descritas en las solicitudes de patente de EE. UU. n .° 11/701.138, 11/948.915, 12/625.185, 12/625.208 y 12/624.767. Además, las realizaciones descritas en esta invención pueden incorporarse en sensores de analitos alimentados por batería o autoalimentados, tales como sensores de analitos autoalimentados, como se describe en la solicitud de patente de EE. UU. n .° 12/393.921 (publicación de solicitud de patente de EE. UU. n .° 2010/0213057). Además, las realizaciones descritas en esta solicitud pueden incorporarse en sistemas y dispositivos de monitorización de analitos que utilizan uno o más remaches para unir un sensor de analitos que tiene una o más trazas conductoras a una unidad de control de sensor, tal como se describe en la solicitud de patente provisional de EE. UU. n .° 61/498.142, depositada el 17 de junio de 2011.

[0095]Aspectos de la presente descripción también incluyen realizaciones que incluyen una superficie de detección que tiene dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente entre sí, donde la superficie de detección está en un electrodo de trabajo de un sensor de tira reactiva de analitos. Por ejemplo, la Figura 11 muestra una vista en perspectiva en despiece de una tira reactiva de sensor de analitos, las capas se ilustran individualmente con los electrodos en una primera configuración. Como se muestra en la Figura 11, la tira reactiva 1100 tiene un primer sustrato 1110, un segundo sustrato 1120 y un espaciador 1130 colocado entre ellos. La tira reactiva 1100 incluye al menos un electrodo de trabajo 1140 y al menos un contraelectrodo 1160. El electrodo de trabajo 1140 está presente en una superficie del primer sustrato 1110 y el contraelectrodo 1160 está presente en una superficie del segundo sustrato 1120 opuesta a la superficie del primer sustrato 1110 en una relación enfrentada con la superficie del primer sustrato. El electrodo de trabajo 1140 tiene una matriz de elementos de detección 1150 dispuestos en la superficie de detección del electrodo de trabajo 1140. La tira reactiva 1100 es una construcción en capas, en ciertas realizaciones que tiene una forma generalmente rectangular, por ejemplo,5su longitud es más larga que su anchura, aunque también son posibles otras formas. En la Figura 12 se ilustra otra realización de una tira reactiva, que muestra una vista en perspectiva en despiece de una tira reactiva de sensor de analitos, las capas se ilustran individualmente con los electrodos en una segunda configuración1°.Como se muestra en la Figura 12, la tira reactiva 1200 tiene un primer sustrato 1210, un segundo sustrato 1220 y un espaciador 1230 colocado entre ellos. La tira reactiva 1200 incluye al menos un electrodo de trabajo 1240 y al menos un contraelectrodo 1260. El contraelectrodo 126015está presente en una superficie del primer sustrato 1210 adyacente al electrodo de trabajo 1240, de modo que tanto el electrodo de trabajo 1240 como el contraelectrodo 1260 estén presentes en la superficie del primer sustrato 1210. El electrodo de trabajo 1240 tiene una matriz de elementos de detección 2° 1250 dispuestos en la superficie de detección del electrodo de trabajo 1240. De manera similar a la realización que se muestra en la Figura 11, la tira reactiva 1200 que se muestra en la Figura 12 tiene una construcción en capas, en determinadas realizaciones tiene una forma generalmente rectangular, por ejemplo, su longitud es mayor que su anchura,25aunque también son posibles otras formas. Las realizaciones adicionales de tiras reactivas y sensores de analitos para su uso en las mismas se describen con más detalle en la solicitud de EE. UU. n .° de serie 11/281,883.

[0096]Las tiras reactivas de analitos para su uso con los presentes dispositivo pueden ser de cualquier tipo, tamaño o forma conocida por los expertos en la materia; por ejemplo, tiras reactivas FREESTYLE® y FREESTYLE LITE™, así como tiras reactivas PRECISION™ vendidas por ABBOTT DIABETES CARE Inc. Además de las realizaciones descritas específicamente en la presente memoria, los dispositivos de la presente descripción pueden configurarse para funcionar con una amplia variedad de tiras reactivas de analitos, por ejemplo, las descritas en la solicitud de patente de EE. UU. N.° 11/461.725, depositada el 1 de agosto de 2006; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2007/0095661; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2006/0091006; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2006/0025662; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2008/0267823; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2007/0108048; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2008/0102441; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2008/0066305; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2007/0199818; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2008/0148873; la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2007/0068807; Solicitud de patente de EE. UU. N.° 12/102.374, depositada el 14 de abril de 2008, y publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2009/0095625; patente de EE. UU. N.° 6.616.819; patente de EE. UU. N.° 6.143.164; patente de EE. UU. N.° 6.592.745; Patente de EE. UU. N.° 6.071.391 y Patente de EE. UU. N.° 6.893.545.

Sensores electroquímicos

[0097]Realizaciones de la presente descripción se refieren a procedimientos y dispositivos para detectar, al menos, un analito tal como glucosa en el fluido corporal. Las realizaciones se refieren a la monitorizaciónin vivocontinua y/o automática del nivel de uno o más analitos usando un sistema de monitorización continua de analitos que incluye un sensor de analitos, al menos una porción del cual se colocará debajo de la superficie de la piel de un usuario durante un período de tiempo y/o la monitorización discreta de uno o más analitos usando un medidor de glucosa en sangre ("BG")in vitroy una tira de prueba de analitos. Las realizaciones incluyen dispositivos, sistemas y procedimientos combinados o combinables y/o transferencia de datos entre un sistema continuoin vivoy un sistemain vivo.En algunas realizaciones, los sistemas, o al menos una porción de los sistemas, están integrados en una sola unidad.

[0098]Un sensor como se describe en esta solicitud puede ser un sensorin vivoo un sensorin vitro(es decir, una tira de prueba de monitoreo discreta). Este sensor se puede formar en un sustrato, por ejemplo, un sustrato sustancialmente plano. En determinadas realizaciones, el sensor es un cable, por ejemplo, una porción interna de cable de electrodo de trabajo con uno o más electrodos asociados (por ejemplo, sobre, incluyendo envueltos alrededor) con el mismo. El sensor in vitro también puede incluir al menos un contraelectrodo (o contraelectrodo/electrodo de referencia) y/o al menos un electrodo de referencia o al menos un contraelectrodo/electrodo de referencia.

[0099]Por consiguiente, las realizaciones incluyen dispositivos y sistemas de monitorización de analitos que incluyen un sensor de analitos, al menos una porción del cual se puede colocar debajo de la superficie de la piel del usuario para la detección in vivo de un analito, tal como glucosa, lactato y similares, en un fluido corporal. Realizaciones incluyen sensores de analitos totalmente implantables y sensores de analitos donde solo una porción del sensor se coloca debajo de la piel y una porción del sensor reside encima de la piel, por ejemplo, para el contacto con una unidad de control del sensor (que puede incluir un transmisor), una unidad de receptor/visualización, transceptor, procesador, etc. El sensor puede ser, por ejemplo, posicionable subcutáneamente en un usuario para la monitorización continua o periódica de un nivel de un analito en el fluido intersticial del usuario. Para los objetos de esta descripción, la monitorización continua y la monitorización periódica se usarán indistintamente, a menos que se indique lo contrario. La respuesta del sensor puede correlacionarse y/o convertirse en niveles de analitos en la sangre u otros fluidos. En determinadas realizaciones, un sensor de analitos puede colocarse en contacto con un fluido intersticial para detectar el nivel de glucosa; dicha glucosa detectada puede utilizarse para inferir el nivel de glucosa en el flujo sanguíneo del paciente. Los sensores de analitos pueden insertarse en una vena, arteria u otra porción del cuerpo que contenga fluido. Las realizaciones de los sensores de analitos pueden configurarse para monitorizar el nivel de analitos a lo largo de un período de tiempo que puede variar desde minutos, horas, días, semanas o más.

[0100]Son de interés los sensores de analitos, tales como los sensores de glucosa, que son capaces de detectar in vivo un analito durante una hora o más, por ejemplo, unas pocas horas o más, por ejemplo, unos pocos días o más, por ejemplo, tres o más días, por ejemplo, cinco días o más, por ejemplo, siete días o más, por ejemplo, varias semanas o más, o un mes o más. Niveles futuros de analitos pueden predecirse en función de la información obtenida, por ejemplo, el nivel de analitos actual en el tiempo t0, el índice de cambio del analito, etc. Las alarmas predictivas pueden notificar al usuario los niveles pronosticados de analitos que pueden ser motivo de preocupación antes de que el nivel de analitos alcance el nivel futuro previsto. Esto proporciona al usuario la oportunidad de tomar medidas correctivas.

[0101]La Figura 1 muestra un sistema de monitorización y gestión de datos tal como, por ejemplo, un sistema de monitorización de analitos 100 (por ejemplo, la glucosa) según determinadas realizaciones. Los aspectos de la divulgación en cuestión se describen adicionalmente principalmente con respecto a dispositivos y sistemas de monitoreo de glucosa, y procedimientos de detección de glucosa, solo por conveniencia y dicha descripción no pretende de ninguna manera limitar el alcance de las realizaciones. Debe entenderse que el sistema de monitorización del analito puede configurarse para monitorizar una variedad de analitos al mismo tiempo o en momentos diferentes.

[0102]Los analitos que pueden controlarse incluyen, entre otros, acetilcolina, amilasa, bilirrubina, colesterol, gonadotropina coriónica, hemoglobina glicosilada (HbA1c), creatina quinasa (p. ej., CK-MB), creatina, creatinina, ADN, fructosamina, glucosa, derivados de la glucosa, glutamina, hormonas del crecimiento, hormonas, cetonas, cuerpos cetónicos, lactato, peróxido, antígeno prostático específico, protrombina, ARN, hormona estimulante del tiroides y troponina. La concentración de fármacos tales como, por ejemplo, antibióticos (por ejemplo, gentamicina, vancomicina y similares), digitoxina, digoxina, fármacos adictivos, teofilina y warfarina, también se pueden monitorizar. En aquellas realizaciones que monitorizan más de un analito, los analitos pueden monitorizarse en el mismo momento o en tiempos diferentes.

[0103]El sistema de monitorización de analitos 100 incluye un sensor de analitos 101, una unidad de procesamiento de datos 102 conectable al sensor 101 y una unidad receptora primaria 104. En algunos casos, la unidad receptora primaria 104 está configurada para comunicarse con la unidad de procesamiento de datos 102 a través de un enlace de comunicación 103. En determinadas realizaciones, la unidad receptora primaria 104 puede estar configurada además para transmitir datos a un terminal de procesamiento de datos 105 que evalúa o, de alguna manera, procesa o formatea los datos recibidos por la unidad receptora primaria 104. El terminal de procesamiento de datos 105 puede estar configurado para recibir datos directamente desde la unidad de procesamiento de datos 102 a través de un enlace de comunicación 107 que puede configurarse opcionalmente en comunicación bidireccional. Además, la unidad de procesamiento de datos 102 puede incluir un transmisor o un transceptor para transmitir y/o recibir datos hacia y/o desde la unidad receptora primaria 104, y/o el terminal de procesamiento de datos 105 y/u, opcionalmente, la unidad receptora secundaria 106.

[0104]Como también se muestra en la Figura 1, hay una unidad receptora secundaria opcional 106 que está acoplada de forma operativa al enlace de comunicación 103 y está configurada para recibir los datos transmitidos desde la unidad de procesamiento de datos 102. La unidad receptora secundaria 106 puede estar configurada para comunicarse con la unidad receptora primaria 104, así como también con el terminal de procesamiento de datos 105. En ciertas realizaciones, la unidad receptora secundaria 106 puede configurarse para comunicación inalámbrica bidireccional con cada una de la unidad receptora primaria 104 y el terminal de procesamiento de datos 105. Como se analiza con más detalle a continuación, en algunos casos, la unidad receptora secundaria 106 puede ser un receptor sin funciones en comparación con la unidad receptora primaria 104, por ejemplo, la unidad receptora secundaria 106 puede incluir un número limitado o mínimo de funciones y características en comparación con la unidad receptora primaria 104. Como tal, la unidad receptora secundaria 106 puede incluir una carcasa más pequeña (en una o más, incluidas todas las dimensiones), compacta o incorporada en un dispositivo que incluye un reloj de pulsera, brazalete, PDA, reproductor de mp3, teléfono móvil, etc., por ejemplo. De manera alternativa, la unidad receptora secundaria 106 puede configurarse con funciones y características iguales o, sustancialmente, similares a las de la unidad receptora primaria 104. La unidad receptora secundaria 106 puede incluir una porción de acoplamiento configurada para acoplarse con una unidad de soporte de acoplamiento para su colocación, por ejemplo, junto a la cama para monitoreo nocturno y/o un dispositivo de comunicación bidireccional. Un soporte de acoplamiento puede recargar una fuente de alimentación.

[0105]Solamente un sensor de analitos 101, la unidad de procesamiento de datos 102 y el terminal de procesamiento de datos 105 se muestran en la realización del sistema de monitorización de analitos 100 ilustrado en la Figura 1. Sin embargo, un experto en la técnica observará que el sistema de monitorización de analitos 100 puede incluir más de un sensor 101 y/o más de una unidad de procesamiento de datos 102, y/o más de un terminal de procesamiento de datos 105. Pueden colocarse múltiples sensores en un paciente para la monitorización de analitos al mismo tiempo o en momentos diferentes. En determinadas realizaciones, la información de analitos obtenida por un primer sensor colocado en un usuario se puede emplear a modo de comparación con la información de analitos obtenida por un segundo sensor. Esto puede ser útil para confirmar o validar la información de analitos obtenida de uno o ambos sensores. Esta redundancia puede ser útil si la información de analitos se considera en las decisiones críticas relacionadas con la terapia. En determinadas realizaciones, se puede utilizar un primer sensor para calibrar un segundo sensor.

[0106]El sistema de monitorización del analito 100 puede ser un sistema de monitorización continuo, o un sistema de monitorización semicontinuo o diferenciado. En un entorno de componentes múltiples, cada componente puede configurarse para ser identificado de manera única por uno o más de los otros componentes en el sistema, de manera que el conflicto de comunicación pueda resolverse fácilmente entre los diversos componentes dentro del sistema de monitorización de analitos 100. Por ejemplo, pueden utilizarse identificadores únicos, canales de comunicación y similares.

[0107]En determinadas realizaciones, el sensor 101 está colocado físicamente en, o sobre, el cuerpo de un usuario cuyo nivel de analitos está siendo monitorizado. El sensor 101 puede estar configurado para, al menos, muestrear periódicamente el nivel de analitos del usuario y convertir el nivel de analitos muestreado en una señal correspondiente para la transmisión mediante la unidad de procesamiento de datos 102. La unidad de procesamiento de datos 102 se puede acoplar al sensor 101 de manera que ambos dispositivos se colocan en, o sobre, el cuerpo del usuario, con al menos una porción del sensor de analitos 101 colocado transcutáneamente. La unidad de procesamiento de datos 102 puede incluir un elemento de fijación, como un adhesivo o similar, a fin de asegurarlo al cuerpo del usuario. Se puede usar un punto de soporte (no se muestra), que puede unirse al usuario y acoplarse con la unidad de procesamiento de datos 102. Por ejemplo, un punto de soporte puede incluir una superficie adhesiva. La unidad de procesamiento de datos 102 realiza funciones de procesamiento de datos, donde dichas funciones pueden incluir, pero no están limitadas a, filtrado y codificación de señales de datos, cada una de las cuales corresponde a un nivel de analitos muestreado del usuario para la transmisión a la unidad receptora principal 104 mediante el enlace de comunicación 103. En una realización, el sensor 101 o la unidad de procesamiento de datos 102 o una unidad combinada de procesamiento de datos/sensores puede ser implantable completamente debajo de la superficie de la piel del usuario.

[0108]En ciertas realizaciones, la unidad receptora primaria 104 puede incluir una sección de interfaz analógica que incluye un receptor de RF y una antena que está configurada para comunicarse con la unidad de procesamiento de datos 102 a través del enlace de comunicación 103, y una sección de procesamiento de datos para procesar los datos recibidos de la unidad de procesamiento de datos 102 incluye decodificación de datos, detección y corrección de errores, generación de reloj de datos, recuperación de bits de datos, etc., o cualquier combinación de los mismos.

[0109]En funcionamiento, la unidad de recepción principal 104 en determinadas realizaciones está configurada para sincronizarse con la unidad de procesamiento de datos 102 e identificar de manera única la unidad de procesamiento de datos 102, en función de, por ejemplo, una información de identificación de la unidad de procesamiento de datos 102 y, posteriormente, recibir periódicamente las señales transmitidas desde la unidad de procesamiento de datos 102 asociadas con los niveles de analito supervisados y detectados por el sensor 101.

[0110]Haciendo referencia nuevamente a la Figura 1, el terminal de procesamiento de datos 105 puede incluir un ordenador personal, un ordenador portátil que incluye un ordenador portátil o un dispositivo portátil (por ejemplo, un asistente digital personal (PDA), un teléfono que incluye un teléfono celular (por ejemplo, un teléfono móvil multimedia y habilitado para Internet). teléfono, incluido un iPhone™, un Blackberry® o un teléfono similar), un reproductor de mp3 (por ejemplo, un iPOD™, etc.), un buscapersonas y similares) y/o un dispositivo de administración de medicamentos (por ejemplo, un dispositivo de infusión), cada uno de los cuales puede configurarse para la comunicación de datos con el receptor a través de una conexión por cable o inalámbrica. Adicionalmente, el terminal de procesamiento de datos 105 puede estar conectado además a una red de datos (no se muestra) para almacenar, recuperar, actualizar y/o analizar los datos correspondientes al nivel de analitos detectado en el usuario.

[0111]El terminal de procesamiento de datos 105 puede incluir un dispositivo de administración de fármacos (por ejemplo, una bomba de infusión), tal como una bomba de infusión de insulina o similar, que puede configurarse para administrar un fármaco (por ejemplo, insulina) al usuario, y que puede configurarse para comunicarse con el dispositivo de visualización principal 104 y recibir, entre otros, el nivel de analitos que se ha medido. De manera alternativa, el dispositivo de visualización principal 104 puede configurarse para integrar un dispositivo de infusión en el mismo de manera que el dispositivo de visualización principal 104 esté configurado para administrar un fármaco adecuado (por ejemplo, insulina) a los usuarios, por ejemplo, para administrar y modificar perfiles basales, así como para determinar los bolos adecuados para su administración en función de, entre otros, los niveles de analitos detectados y recibidos desde la unidad de procesamiento de datos 102. Un dispositivo de infusión puede ser un dispositivo externo o un dispositivo interno, como, por ejemplo, un dispositivo completamente implantable en un usuario.

[0112]En ciertas realizaciones, el terminal de procesamiento de datos 105, que puede incluir un dispositivo de infusión, por ejemplo, una bomba de insulina, puede configurarse para recibir las señales de analitos desde la unidad de procesamiento de datos 102, y así, incorporar las funciones del dispositivo de visualización principal 104, incluido el procesamiento de datos para administrar la terapia de insulina en el paciente y la monitorización de analitos. En determinadas realizaciones, el enlace de comunicación 103, así como una o más de las otras interfaces de comunicación que se muestran en la Figura 1, puede utilizar uno o más protocolos de comunicación RF, un protocolo de comunicación por infrarrojos, un protocolo de comunicación por Bluetooth, un protocolo de comunicación inalámbrico 802.11x, o un protocolo de comunicación inalámbrico equivalente que permita la comunicación segura e inalámbrica de varios unidades (por ejemplo, según los requisitos de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro de Salud (HIPPA), mientras se evitan posibles colisiones e interferencias de datos.

[0113]La Figura 2 muestra un diagrama de bloque de una realización de una unidad de procesamiento de datos 102 del sistema de monitorización de analitos que se muestra en la Figura 1. Los componentes de entrada y/o interfaz de usuario pueden estar incluidos o una unidad de procesamiento de datos puede estar libre de los componentes de entrada y/o interfaz de usuario. En ciertas realizaciones, uno o más circuitos integrados específicos de la aplicación (ASIC) pueden usarse para implementar una o más funciones o rutinas asociadas a las operaciones de la unidad de procesamiento de datos (y/o la unidad receptora), usando, por ejemplo, uno o más búferes o máquinas de estado.

[0114]Como se puede observar en la realización de la Figura 2, el sensor de analitos 101 (Figura 1) incluye cuatro contactos, tres de los cuales son electrodos; el electrodo de trabajo (W) 210, el electrodo de referencia (R) 212 y el contraelectrodo (C) 213, cada uno acoplado operativamente a la interfaz analógica 201 de la unidad de procesamiento de datos 102. Esta realización también muestra un contacto de protección opcional (G) 211. Pueden emplearse menos o más electrodos. Por ejemplo, las funciones del contraelectrodo y el electrodo de referencia pueden ser servidas por un solo contraelectrodo/electrodo de referencia. En algunos casos, puede haber más de un electrodo de trabajo y/o electrodo de referencia y/o contraelectrodo, etc.

[0115]La Figura 3 es un diagrama de bloque de una realización de una unidad receptora/monitorización, como el dispositivo de visualización principal 104 del sistema de monitorización de analitos de la Figura 1. La unidad receptora primaria 104 incluye uno o más de: una interfaz de tira reactiva 301, un receptor de RF 302, una entrada de usuario 303, una sección de detección de temperatura opcional 304 y un reloj 305, cada uno de los cuales está acoplado operativamente a un procesador y almacenamiento. artículo 307. La unidad receptora primaria 104 también incluye una fuente de alimentación 306 acoplada de forma operativa a una sección de monitorización y conversión de energía 308. Además, la sección de conversión y monitorización de energía 308 también está acoplada a la sección de procesamiento y almacenamiento 307. Además, también se muestra una sección de comunicación en serie del receptor 309, y una salida 310, cada una acoplada de forma operativa a la sección de procesamiento y almacenamiento 307. La unidad receptora primaria 104 puede incluir componentes de interfaz y/o entrada de usuario o puede estar libre de componentes de interfaz y/o entrada de usuario.

[0116]En determinadas realizaciones, la interfaz de la tira reactiva 301 incluye una porción de prueba de analitos (por ejemplo, una porción de prueba de nivel de glucosa) que recibe una prueba de analitos en la sangre (u otra muestra de fluido corporal) o información relacionada con la misma. Por ejemplo, la interfaz de la tira reactiva 301 puede incluir un puerto de la tira reactiva que recibe una tira reactiva (por ejemplo, una tira reactiva de glucosa). El dispositivo puede determinar el nivel de analito de la tira reactiva y, opcionalmente, mostrar (o notar de otro modo) el nivel de analito en la salida 310 de la unidad receptora primaria 104. Se puede emplear cualquier tira reactiva adecuada, por ejemplo, tiras reactivas que solo requieren una cantidad muy pequeña (por ejemplo, 3 microlitros o menos, por ejemplo, 1 microlitro o menos, por ejemplo, 0,5 microlitros o menos, por ejemplo, 0,1 microlitros o menos), de muestra aplicada a la tira para obtener información precisa sobre la glucosa. Las realizaciones de tiras de prueba incluyen, por ejemplo, tiras de prueba de glucosa en sangre FreeStyle® de Abbott Diabetes Care, Inc. (Alameda, CA). La información sobre la glucosa obtenida por un dispositivo de prueba de glucosain vitropuede usarse para una variedad de propósitos, cálculos, etc. Por ejemplo, la información puede usarse para calibrar el sensor 101, confirmar los resultados del sensor 101 para aumentar la confianza del mismo (por ejemplo, en casos donde la información obtenida por el sensor 101 se emplea en decisiones relacionadas con la terapia), etc.

[0117]En realizaciones adicionales, la unidad de procesamiento de datos 102 y/o la unidad receptora primaria 104 y/o la unidad receptora secundaria 106, y/o el terminal de procesamiento de datos/dispositivo de infusión 105 pueden configurarse para recibir el valor del analito de forma inalámbrica a través de un enlace de comunicación. de, por ejemplo, un medidor de glucosa en sangre. En realizaciones adicionales, un usuario que manipula o utiliza el sistema de monitorización de analitos 100 (Figura 1) puede introducir manualmente el valor de glucosa en sangre usando, por ejemplo, una interfaz de usuario (por ejemplo, un teclado, teclado táctil, comandos de voz y similares) incorporado en la unidad de procesamiento de datos 102, la unidad receptora primaria 104, la unidad receptora secundaria 106 o el terminal de procesamiento de datos/dispositivo de infusión 105.

[0118]Se proporcionan descripciones detalladas adicionales en los números de patentes de EE. UU.

5.262.035; 5.264.104; 5.262.305; 5.320.715; 5.593.852; 6.175.752; 6.650.471; 6.746.582 y 7.811.231.

[0119]La Figura 4 muestra esquemáticamente una realización de un sensor de analitos 400 según las realizaciones de la presente descripción. Esta realización del sensor incluye los electrodos 401,402 y 403 sobre una base 404. Los electrodos (y/u otras características) pueden aplicarse o, de cualquier otro modo procesarse, usando cualquier tecnología adecuada, por ejemplo, deposición química de vapor (CVD), deposición física de vapor, pulverización, pulverización reactiva, impresión, recubrimiento, ablación (por ejemplo, ablación por láser), pintura, recubrimiento por inmersión, grabado y similares. Los materiales conductores incluyen, entre otros, aluminio, carbono (incluido grafito), cobalto, cobre, galio, oro, indio, iridio, hierro, plomo, magnesio, mercurio (como una amalgama), níquel, niobio, osmio, paladio, platino, renio, rodio, selenio, silicio (por ejemplo, silicio policristalino dopado), plata, tantalio, estaño, titanio, tungsteno, uranio, vanadio, zinc, circonio, mezclas de los mismos y aleaciones, óxidos o compuestos metálicos de estos elementos.

[0120]El sensor de analitos 400 puede implantarse en su totalidad en un usuario o puede configurarse de modo tal que solo una porción (interna) se posicione dentro de un usuario y otra porción (externa) se posicione fuera de un usuario. Por ejemplo, el sensor 400 puede incluir una primera porción que puede posicionarse encima de una superficie de la piel 410 y una porción que se posiciona debajo de la superficie de la piel. En tales realizaciones, la porción externa puede incluir contactos (conectados a los electrodos respectivos de la segunda porción por medio de trazas) para conectarse con otro dispositivo, también externo al usuario, como una unidad de transmisión. Si bien la realización de la Figura 4 muestra tres electrodos uno al lado del otro en la misma superficie de la base 404, se contemplan otras configuraciones, por ejemplo, menos o más electrodos, algunos o todos los electrodos en superficies diferentes de la base o presentes en otra base, algunos o todos los electrodos apilados juntos, electrodos de diferentes materiales y dimensiones, etc.

[0121]La Figura 5A muestra una vista en perspectiva de una realización de un sensor de analitos 500 que presenta una primera porción (la cual, en esta realización, puede estar caracterizada como una porción principal ) posicionable encima de una superficie de la piel 510, y una segunda porción (la cual, en esta realización, puede estar caracterizada como una porción menor) que incluye una punta de inserción 530, posicionable debajo de la superficie de la piel, por ejemplo, penetrando a través de la piel y dentro de, por ejemplo, un espacio subcutáneo 520, en contacto con el biofluido del usuario, como el fluido intersticial. Las porciones de contacto de un electrodo de trabajo 511, un electrodo de referencia 512 y un contraelectrodo 513 se posicionan en la primera porción del sensor 500 situada encima de la superficie de la piel 510. El electrodo de trabajo 501, un electrodo de referencia 502 y un contraelectrodo 503 se muestran en la segunda porción 500 y, particularmente, en la punta de inserción 530. Las trazas pueden proporcionarse desde el electrodo en la punta del contacto, como se muestra en la Figura 5A. Debe entenderse que pueden proporcionarse más o menos electrodos en un sensor. Por ejemplo, un sensor puede incluir más de un electrodo de trabajo y/o los contraelectrodos y electrodos de referencia pueden ser un único contraelectrodo/electrodo de referencia, etc.

[0122]La Figura 5B muestra una vista transversal de una porción del sensor 500 de la Figura 5A. Los electrodos 501, 502 y 503 del sensor 500, así como también el sustrato y las capas dieléctricas se proporcionan en una configuración o construcción en capas. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 5B, en una realización, el sensor 500 (como el sensor de analitos 101 de la Figura 1), incluye una capa de sustrato 504 y una primera capa conductora 501, tal como de carbono, oro, etc., dispuesta en al menos una porción de la capa de sustrato 504 y que puede proporcionar el electrodo de trabajo. También se muestra dispuesto en al menos una porción de la primera capa conductora 501 un elemento sensor 508. Como se describe en esta solicitud, se pueden proporcionar dos o más elementos sensores en una superficie de detección del electrodo de trabajo, donde los dos o más elementos sensores están dispuestos lateralmente entre sí. Por ejemplo, la Figura 5C muestra una vista esquemática de una porción del electrodo de trabajo 501. El electrodo de trabajo 501 incluye una pluralidad de elementos de detección individuales 508. Los elementos de detección 508 son discontinuos, de modo que los elementos de detección 508 están dispuestos en una matriz de elementos de detección individuales 508 en el electrodo de trabajo 501.

[0123]Una primera capa de aislamiento 505, como una primera capa dieléctrica en ciertas realizaciones, se dispone o estratifica en al menos una porción de la primera capa conductora 501 y, además, una segunda capa conductora 509 puede disponerse o apilarse por encima de al menos una porción de la primera capa de aislamiento (o capa dieléctrica) 505. Como se muestra en la Figura 5B, la segunda capa conductora 509 puede proporcionar el electrodo de referencia 502, como se describe en esta solicitud, que tiene una vida útil prolongada, que incluye una capa de polímero redox como se describe en esta solicitud.

[0124]Una segunda capa de aislamiento 506, tal como una segunda capa dieléctrica en ciertas realizaciones puede disponerse o estratificarse en al menos una porción de la segunda capa conductora 509. Además, una tercera capa conductora 503 puede estar dispuesta en al menos una porción de la segunda capa de aislamiento 506 y puede proporcionar el contraelectrodo 503. Por último, una tercera capa de aislamiento 507 puede disponerse o estratificarse en al menos una porción de la tercera capa conductora 503. De esta manera, el sensor 500 puede estratificarse de tal manera que al menos una porción de cada una de las capas conductoras esté separada mediante una capa de aislamiento respectiva (por ejemplo, una capa dieléctrica). Las realizaciones de las Figuras 5A y 5B muestran que las capas presentan diferentes longitudes. En ciertos casos, algunas o todas las capas pueden presentar las mismas o diferentes longitudes y/o anchos.

[0125]En ciertas realizaciones, algunos o todos los electrodos 501, 502, 503 pueden proporcionarse en la misma cara del sustrato 504 en la construcción en capas, como se describió anteriormente, o, de manera alternativa, pueden proporcionarse de una manera coplanaria, de modo tal que dos o más electrodos pueden posicionarse en el mismo plano (por ejemplo, lado a lado (por ejemplo, en paralelo) o en un ángulo relativo al otro) en el sustrato 504. Por ejemplo, los electrodos coplanarios pueden incluir un espacio apropiado entre ellos y/o incluir un material dieléctrico o un material aislante dispuesto entre las capas/los electrodos conductores. Además, en ciertas realizaciones, uno o más de los electrodos 501, 502, 503 pueden disponerse en caras opuestas del sustrato 504. En dichas realizaciones de sensores de doble cara, las almohadillas de contacto pueden estar en el mismo lado o en lados diferentes del sustrato. Por ejemplo, un electrodo puede estar en un primer lado y su contacto respectivo puede estar en un segundo lado, por ejemplo, una traza que conecta el electrodo y el contacto pueden atravesar el sustrato.

[0126]Como se señaló anteriormente, los sensores de analitos pueden incluir una enzima sensible al analito para proporcionar un elemento sensor. Algunos analitos, tales como el oxígeno, se pueden electrooxidar o electrorreducir directamente en un sensor, y más específicamente al menos en un electrodo de trabajo de un sensor. Otros analitos, tales como glucosa y lactato, requieren la presencia de al menos un agente de transferencia de electrones y/o al menos un catalizador para facilitar la electrooxidación o electrorreducción del analito. También se pueden usar catalizadores para aquellos analitos, tales como oxígeno, que se pueden electrooxidar o electrorreducir directamente sobre el electrodo de trabajo. Para estos analitos, cada electrodo de trabajo incluye una región de detección (véase, por ejemplo, la región de detección 508 de la Figura 5B) próxima a o sobre una superficie de un electrodo de trabajo. En muchas realizaciones, un elemento sensor está formado cerca o sobre sólo una pequeña porción de al menos un electrodo de trabajo.

[0127]Cada elemento sensor incluye uno o más componentes construidos para facilitar la oxidación o reducción electroquímica del analito. El elemento sensor puede incluir, por ejemplo, un catalizador para catalizar una reacción del analito y producir una respuesta en el electrodo de trabajo, un agente de transferencia de electrones para transferir electrones entre el analito y el electrodo de trabajo (u otro componente), o ambos.

[0128]Se puede utilizar una variedad de configuraciones diferentes de elementos sensores. En determinadas realizaciones, los elementos sensores se depositan sobre el material conductor de un electrodo de trabajo. Los elementos sensores pueden extenderse más allá del material conductor del electrodo de trabajo. En algunos casos, los elementos sensores también pueden extenderse sobre otros electrodos, por ejemplo, sobre el contraelectrodo y/o el electrodo de referencia (o se proporciona contra/referencia). En otras realizaciones, los elementos de detección están contenidos en el electrodo de trabajo, de modo que los elementos de detección no se extienden más allá del material conductor del electrodo de trabajo.

[0129]Elementos de detección que está en contacto directo con el electrodo de trabajo puede contener un agente de transferencia de electrones para transferir electrones directa o indirectamente entre el analito y el electrodo de trabajo, y/o un catalizador para facilitar una reacción del analito. Por ejemplo, se puede formar un electrodo de glucosa, lactato u oxígeno que tiene una región de detección que contiene un catalizador, tal como glucosa oxidasa, glucosa deshidrogenasa, lactato oxidasa o lactasa, respectivamente, y un agente de transferencia de electrones que facilita la electroxidación de la glucosa, el lactato o el oxígeno, respectivamente.

[0130]En otras realizaciones los elementos de detección no se depositan directamente en el electrodo de trabajo. En lugar de eso, los elementos de detección 508 pueden estar espaciados del electrodo de trabajo, y separados del electrodo de trabajo, por ejemplo, mediante una capa de separación. Una capa de separación puede incluir una o más membranas o películas o una distancia física. Además de separar el electrodo de trabajo de los elementos sensores, la capa de separación también puede actuar como una capa limitadora del transporte de masa y/o una capa eliminadora de interferencias y/o una capa biocompatible.

[0131]En ciertas realizaciones que incluyen más de un electrodo de trabajo, uno o más de los electrodos de trabajo pueden no tener elementos sensores correspondientes, o pueden tener elementos sensores que no contienen uno o más componentes (por ejemplo, un agente de transferencia de electrones y/o catalizador). necesario para electrolizar el analito. Por consiguiente, la señal en este electrodo de trabajo puede corresponder a la señal de fondo que puede eliminarse de la señal del analito obtenida de uno o más de otros electrodos de trabajo asociados a las regiones de detección totalmente funcionales mediante, por ejemplo, la sustracción de la señal.

[0132]En determinadas realizaciones, los elementos sensores incluyen uno o más agentes de transferencia de electrones. Los agentes de transferencia de electrones que pueden emplearse son iones o moléculas electrorreducibles y electrooxidables que presentan potenciales redox y están algunos cientos de milivoltios por encima o por debajo del potencial redox del electrodo de calomel estándar (SCE). El agente de transferencia de electrones puede ser orgánico, organometálico o inorgánico. Los ejemplos de especies redox orgánicas son las quinonas y especies que, en su estado oxidado, tienen estructuras quinoides, tales como azul del Nilo e indofenol.

Los ejemplos de especies redox organometálicas son metalocenos tales como el ferroceno. Ejemplos de especies redox inorgánicas son hexacianoferrato (III), hexamina de rutenio, etc. Los ejemplos adicionales incluyen los descritos en las Patentes de EE. UU. N.° 6.736.957, 7.501.053 y 7.754.093.

[0133]En ciertas realizaciones, los agentes de transferencia de electrones presentan estructuras o cargas que evitan o sustancialmente reducen la pérdida de difusión del agente de transferencia de electrones durante el período de tiempo donde se analiza la muestra. Por ejemplo, los agentes de transferencia de electrones incluyen, entre otros, especies redox, por ejemplo, unidas a un polímero que puede, a su vez, estar dispuesto en o cerca del electrodo de trabajo. La unión entre las especies redox y el polímero puede ser covalente, coordinada o iónica. Si bien cualquier especie redox orgánica, organometálica o inorgánica puede unirse a un polímero y usarse como un agente de transferencia de electrones, en ciertas realizaciones, la especie redox es un compuesto o complejo de metal de transición, por ejemplo, compuestos o complejos de osmio, rutenio, acero y cobalto. Se reconocerá que muchas especies redox descritas para el uso con un componente polimérico también pueden usarse, sin un componente polimérico.

[0134]Las realizaciones de agentes de transferencia de electrones poliméricos contienen una especie redox unida covalentemente en una composición polimérica. Un ejemplo de este tipo de mediador es el poli(vinilferroceno). Otro tipo de agente de transferencia de electrones contiene una especie redox unida iónicamente. Este tipo de mediador puede incluir un polímero cargado y acoplado a una especie redox cargada de manera opuesta. Los ejemplos de este tipo de mediador incluyen un polímero con carga negativa acoplado a una especie redox con carga positiva, como un catión de polipiridilo de osmio o rutenio. Otro ejemplo de un mediador unido iónicamente es un polímero cargado positivamente que incluye poli(4-vinilpiridina) o poli(l-vinilimidazol) cuaternizado acoplado a una especie redox cargada negativamente tal como ferricianuro o ferrocianuro. En otras realizaciones, los agentes de transferencia de electrones incluyen especies redox unidas de manera coordinante a un polímero. Por ejemplo, el mediador se puede formar mediante coordinación de un complejo de 2,2'-bipiridilo de osmio o cobalto a poli(1-vinilimidazol) o poli(4-vinilpiridina).

[0135]Los agentes de transferencia de electrones adecuados son los complejos de metal de transición de osmio con uno o más ligandos, con cada ligando presentando un heterociclo que contiene nitrógeno, como 2,2'-bipiridina, 1,10-fenantrolina, 1-metilo, 2-piridil biimidazol, o los derivados de los mismos. Los agentes de transferencia de electrones también pueden presentar uno o más ligandos unidos covalentemente en un polímero, con cada ligando presentando al menos un heterociclo que contiene nitrógeno, como piridina, imidazol o derivados de los mismos. Un ejemplo de un agente de transferencia de electrones incluye (a) un polímero o copolímero que presenta grupos funcionales de imidazol o piridina, y (b) cationes de osmio en complejos con dos ligandos, con cada ligando conteniendo 2,2'-bipiridina, 1,10-fenantrolina o derivados de los mismos, sin que los dos ligandos sean necesariamente los mismos. Algunos derivados de 2,2'-bipiridina para la formación de complejos con el catión osmio incluyen, entre otros, 4,4'-dimetil-2,2'-bipiridina y mono-, di- y polialcoxi-2,2'. -bipiridinas, incluida 4,4'-dimetoxi-2,2'-bipiridina. Los derivados de 1,10-fenantrolina para la formación de complejos con el catión de osmio incluyen, entre otros, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina y mono, di y polialcoxi-1,10-fenantrolinas, tales como 4,7-dimetiloxi-1,10-fenantrolina. Los polímeros para la formación de complejos con el catión de osmio incluyen, entre otros, los polímeros y copolímeros de poli(1-vinil imidazol) (al que se hace referencia como «PVI») y poli(4-vinil piridina) (a la que se hace referencia como «PVP»). Los sustituyentes de copolímeros apropiados de poli(1-vinil imidazol) incluyen acrilonitrilo, acrilamida, y N-vinil imidazol sustituido o cuaternizado, por ejemplo, agentes de transferencia de electrones con osmio en un complejo a un polímero o copolímero de poli(1-vinilimidazol).

[0136]Las realizaciones pueden emplear agentes de transferencia de electrones que presentan un potencial redox que oscila desde alrededor de -200 mV a aproximadamente 200 mV, contra el electrodo de calomel estándar (SCE). Los elementos sensores también pueden incluir un catalizador que sea capaz de catalizar una reacción del analito. En algunas realizaciones, el catalizador también puede actuar como un agente de transferencia de electrones. Un ejemplo de un catalizador adecuado es una enzima que cataliza una reacción del analito. Cuando el analito de interés es glucosa, puede usarse, por ejemplo, un catalizador, como una glucosa oxidasa, una glucosa deshidrogenasa (por ejemplo, pirroloquinolina quinona (PQQ), una glucosa deshidrogenasa dependiente, una glucosa deshidrogenasa dependiente del dinucleótido de adenina y flavina (FAD) o una glucosa deshidrogenasa dependiente del dinucleótido de adenina de nicotinamida (NAD)). Cuando el analito de interés es el lactato, puede usarse un lactato oxidasa o una dehidrogenasa de lactato. La lacasa puede usarse cuando el analito de interés es oxígeno o cuando el oxígeno se genera o consume en respuesta a la reacción del analito.

[0137]En ciertas realizaciones, un catalizador puede unirse a un polímero, reticulando el catalizador con otro agente de transferencia de electrones que, como se describió anteriormente, puede ser polimérico. En ciertas realizaciones, también puede usarse un segundo catalizador. Este segundo catalizador puede usarse para catalizar una reacción de un compuesto de producto que resulta de la reacción catalizada del analito. El segundo catalizador puede operar con un agente de transferencia de electrones para electrolizar el compuesto del producto para generar una señal en el electrodo de trabajo. De manera alternativa, un segundo catalizador puede proporcionarse en una capa de eliminación de interferentes para catalizar las reacciones que eliminan los interferentes.

[0138]En ciertas realizaciones, el sensor funciona a un potencial de oxidación bajo, por ejemplo, un potencial de aproximadamente 40 mV frente a Ag/AgCl. Estos elementos sensores utilizan, por ejemplo, un mediador basado en osmio (Os) construido para un funcionamiento de bajo potencial. Por consiguiente, en ciertas realizaciones los elementos sensores son componentes activos redox que incluyen: (1) moléculas mediadoras basadas en osmio que incluyen ligandos (bidentes) y (2) moléculas de enzima glucosa oxidasa. Estos dos constituyentes se combinan juntos en los elementos de detección del sensor.

[0139]Una capa limitante del transporte en masa (no mostrada), por ejemplo, una capa de modulación del flujo de analitos, puede incluirse con el sensor para que actúe como una barrera limitante de la difusión, a fin de reducir la velocidad de transporte en masa del analito, por ejemplo, glucosa o lactato, dentro de la región alrededor de los electrodos de trabajo. Las capas limitantes del transporte en masa son útiles para limitar el flujo de un analito a un electrodo de trabajo en un sensor electroquímico, de modo tal que el sensor responda de manera lineal sobre un gran intervalo de concentraciones de analitos y se calibre fácilmente. Las capas limitantes del transporte en masa pueden incluir polímeros y pueden ser biocompatibles. Una capa limitante del transporte masivo puede proporcionar muchas funciones, por ejemplo, biocompatibilidad y/o funciones de eliminación de interferencias, etc.

[0140]En determinadas realizaciones, una capa limitante del transporte de masa es una membrana compuesta por polímeros reticulados que contienen grupos de nitrógeno heterocíclicos, tales como polímeros de polivinilpiridina y polivinilimidazol. Las realizaciones también incluyen membranas que están hechas de un poliuretano o poliéteruretano, o un material químico relacionado, o membranas que están hechas de silicona y similares.

[0141]Se puede formar una membrana reticulandoin situun polímero, modificado con un resto zwitteriónico, un componente de copolímero no piridina y, opcionalmente, otro resto que sea hidrófilo o hidrófobo y/o que tenga otras propiedades deseables, en una solución tampón de alcohol. El polímero modificado puede elaborarse a partir de un polímero precursor que contiene grupos de nitrógeno heterocíclicos. Por ejemplo, un polímero precursor puede ser polivinilpiridina o polivinil imidazol. Opcionalmente, se pueden usar modificadores hidrófilos o hidrófobos para "ajustar" la permeabilidad de la membrana resultante a un analito de interés. Los modificadores hidrófilos opcionales, como los modificadores de poli(etilenglicol), hidroxilo y polihidroxilo, se pueden usar para mejorar la biocompatibilidad del polímero o la membrana resultante.

[0142]Se puede formar una membranain situaplicando una solución tampón de alcohol de un reticulante y un polímero modificado sobre los elementos sensores que contienen enzima y permitiendo que la solución se cure durante aproximadamente uno o dos días u otro período de tiempo apropiado. La solución de polímero reticulante se puede aplicar sobre los elementos sensores colocando una o más gotas de la solución de membrana sobre el sensor, sumergiendo el sensor en la solución de membrana, rociando la solución de membrana sobre el sensor y similares. En general, el grosor de la membrana es controlado por la concentración de la solución de la membrana, por el número de gotas de la solución aplicada, por el número de veces que el sensor se sumerge en la solución, por el volumen de solución pulverizado en el sensor o por cualquier combinación de estos factores. Una membrana aplicada de esta manera puede tener cualquier combinación de las siguientes funciones: (1) limitación del transporte de masa, es decir, reducción del flujo de analito que puede alcanzar los elementos sensores, (2) mejora de la biocompatibilidad o (3) reducción de interferencias.

[0143]En algunos casos, la membrana puede formar uno o más enlaces con los elementos sensores. Por enlaces se entiende cualquier tipo de interacción entre átomos o moléculas que permite que los compuestos químicos formen asociaciones entre sí, tales como, pero sin limitación, enlaces covalentes, enlaces iónicos, interacciones dipolo-dipolo, enlaces de hidrógeno, fuerzas de dispersión de London y similares. Por ejemplo, la polimerizaciónin situde la membrana puede formar enlaces cruzados entre los polímeros de la membrana y los polímeros de los elementos sensores. En ciertas realizaciones, la reticulación de la membrana con el elemento sensor facilita una reducción en la aparición de delaminación de la membrana del sensor.

[0144]En ciertas realizaciones, el sistema de detección detecta que el peróxido de hidrógeno infiere los niveles de glucosa. Por ejemplo, se puede construir un sensor de detección de peróxido de hidrógeno donde los elementos sensores incluyan una enzima tal como glucosa oxidasa, glucosa deshidrogenasa o similares, y se coloque en el electrodo de trabajo. Los elementos sensores pueden estar cubiertos por una o más capas, por ejemplo, una membrana que sea selectivamente permeable a la glucosa. Una vez que la glucosa pasa a través de la membrana, es oxidada por la enzima y la glucosa oxidasa reducida, a continuación, puede oxidarse mediante la reacción con el oxígeno molecular, a fin de producir peróxido de hidrógeno.

[0145]Ciertas realizaciones incluyen un sensor de detección de peróxido de hidrógeno construido a partir de elementos sensores preparados combinando entre sí, por ejemplo: (1) un mediador redox que tiene un complejo de metal de transición que incluye un complejo de polipiridilo Os con potenciales de oxidación de aproximadamente 200 mV frente a SCE, y (2) periodato peroxidasa de rábano picante oxidada (HRP). Dicho sensor funciona en un modo reductivo; el electrodo de trabajo es controlado en un potencial negativo respecto al del complejo Os, lo que da lugar a la reducción mediada del peróxido de hidrógeno a través del catalizador HRP.

[0146]En otro ejemplo, un sensor potenciométrico puede construirse como se indica a continuación. Los elementos sensores de glucosa se pueden construir combinando (1) un mediador redox que tiene un complejo de metal de transición que incluye complejos de polipiridilo Os con potenciales de oxidación de aproximadamente -200 mV a 200 mV frente a SCE, y (2) glucosa oxidasa. Este sensor, a continuación, se puede usar en un modo potenciométrico, exponiendo el sensor a una solución que contiene glucosa, bajo condiciones de flujo corriente cero, y permitiendo que la relación de Os reducido/oxidado alcance un valor de equilibrio. La relación de Os reducido/oxidado varía de una manera reproducible con la concentración de glucosa y provocará la variación del potencial del electrodo de un modo similar.

[0147]El sustrato se puede formar usando un abanico de materiales no conductores, que incluyen, por ejemplo, materiales poliméricos o plásticos y materiales cerámicos. Los materiales adecuados para un sensor particular se pueden determinar, al menos en parte, basándose en el uso deseado del sensor y las propiedades de los materiales.

[0148]En algunas realizaciones, el sustrato es flexible. Por ejemplo, si el sensor está configurado para su implantación en un paciente, entonces, el sensor se puede hacer flexible (aunque también se pueden usar sensores rígidos para sensores implantables) a fin de reducir el dolor para el paciente y el daño en el tejido provocado por la implantación y/o el uso del sensor. A menudo, un sustrato flexible aumenta la comodidad del paciente y permite una gama más amplia de actividades. Los materiales adecuados para un sustrato flexible incluyen, por ejemplo, materiales plásticos o poliméricos no conductores y otros materiales no conductores, flexibles y deformables. Ejemplos de materiales plásticos o poliméricos útiles incluyen termoplásticos tales como policarbonatos, poliésteres (por ejemplo, Mylar™ y tereftalato de polietileno (PET)), cloruro de polivinilo (PVC), poliuretanos, poliéteres, poliamidas, poliimidas o copolímeros de estos termoplásticos, tales como PETG (tereftalato de polietileno modificado con glicol).

[0149]En otras realizaciones, los sensores se fabrican usando un sustrato relativamente rígido, por ejemplo, para proporcionar soporte estructural frente a la flexión o la rotura. Los ejemplos de materiales rígidos que se pueden usar como el sustrato incluyen cerámicas escasamente conductoras, como el óxido de aluminio y el dióxido de silicio. El sensor implantable que presenta un sustrato rígido puede presentar una punta afilada y/o un borde afilado para ayudar en la implantación de un sensor sin un dispositivo de inserción adicional.

[0150]Se apreciará que, para muchos sensores y aplicaciones de sensores, tanto los sensores rígidos como los flexibles funcionan de manera adecuada. La flexibilidad del sensor también se puede controlar y variar a lo largo de un espectro continúo cambiando, por ejemplo, la composición y/o el espesor del sustrato.

[0151]Además de las consideraciones con respecto a la flexibilidad, a menudo es deseable que los sensores implantables tengan un sustrato que sea fisiológicamente inofensivo, por ejemplo, un sustrato aprobado por una agencia reguladora o institución privada para su usoin vivo.

[0152]El sensor puede incluir características opcionales para facilitar la inserción de un sensor implantable. Por ejemplo, el sensor puede ser puntiagudo en la punta 123 para facilitar la inserción. Además, el sensor puede incluir una lengüeta que ayuda a anclar el sensor dentro del tejido del paciente durante el funcionamiento del sensor. Sin embargo, la lengüeta es habitualmente lo suficientemente pequeña como para causar poco daño al tejido subcutáneo cuando se retira el sensor para su sustitución.

[0153]Opcionalmente, un sensor implantable también puede tener un agente anticoagulante dispuesto sobre una porción del sustrato que es implantada en un paciente. Este agente anticoagulante puede reducir o eliminar la coagulación de la sangre u otro fluido corporal alrededor del sensor, particularmente después de la inserción del sensor. Los coágulos de sangre pueden ensuciar el sensor o reducir de manera irreproducible la cantidad de analito que difunde al sensor. Los ejemplos de agentes anticoagulantes útiles incluyen la heparina y el activador del plasminógeno tisular (TPA), así como también otros agentes anticoagulantes conocidos.

[0154]El agente anticoagulante se puede aplicar a al menos una porción de esa parte del sensor que se va a implantar. El agente anticoagulante se puede aplicar, por ejemplo, mediante baño, pulverización, cepillado o inmersión, etc. El agente anticoagulante se deja secar en el sensor. El agente anticoagulante se puede inmovilizar sobre la superficie del sensor o se puede permitir que se difunda lejos de la superficie del sensor. Las cantidades de agente anticoagulante dispuestas sobre el sensor pueden ser muy inferiores a las cantidades usadas habitualmente para el tratamiento de afecciones médicas que implican coágulos sanguíneos y, por lo tanto, solo tienen un efecto limitado y localizado.

Dispositivo de inserción

[0155]Se puede usar un dispositivo de inserción para insertar el sensor por vía subcutánea en el usuario. El dispositivo de inserción se forma habitualmente usando materiales estructuralmente rígidos, tales como metal o plástico rígido. Los materiales pueden incluir acero inoxidable y plástico ABS (acrilonitrilo-butadieno-estireno). En algunas realizaciones, el dispositivo de inserción es puntiagudo y/o afilado en la punta para facilitar la penetración de la piel del usuario. Un dispositivo de inserción delgado y afilado puede reducir el dolor que siente el usuario al insertar el sensor. En otras realizaciones, la punta del dispositivo de inserción tiene otras formas, incluyendo una forma roma o plana. Estas realizaciones pueden ser útiles cuando el dispositivo de inserción no penetra la piel sino que sirve como soporte estructural para el sensor cuando el sensor se empuja dentro de la piel.

Unidad de control del sensor

[0156]La unidad de control del sensor puede integrarse en el sensor, parte o la totalidad del cual se implanta por vía subcutánea o puede configurarse para colocarse en la piel de un usuario. La unidad de control del sensor tiene opcionalmente una forma que resulta cómoda para el usuario y que puede permitir ocultarse, por ejemplo, debajo de la ropa del usuario. El muslo, la pierna, la parte superior del brazo, el hombro o el abdomen son partes convenientes del cuerpo del usuario para colocar la unidad de control del sensor para mantener la ocultación. Sin embargo, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se puede colocar en otras porciones del cuerpo del paciente. Una realización de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tiene una forma fina y ovalada para mejorar la ocultación, como se ilustra en las Figura 14-16. Sin embargo, se pueden usar otras formas y tamaños.

[0157]El perfil particular, así como la altura, ancho, largo, peso y volumen de la unidad de control del sensor pueden variar y depende, al menos en parte, de los componentes y funciones asociadas incluidas en la unidad de control del sensor. En general, la unidad de control del sensor incluye un alojamiento formado típicamente como una sola unidad integral que descansa sobre la piel del usuario. La carcasa normalmente contiene la mayoría o todos los componentes electrónicos de la unidad de control del sensor.

[0158]La carcasa de la unidad de control del sensor puede formarse utilizando una variedad de materiales, incluidos, por ejemplo, materiales plásticos y poliméricos, tales como termoplásticos rígidos y termoplásticos de ingeniería. Los materiales adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, poliestireno, polímeros de ABS y copolímeros de los mismos. La carcasa de la unidad de control del sensor se puede formar usando una variedad de técnicas que incluyen, por ejemplo, moldeo por inyección, moldeo por compresión, fundición y otros procedimientos de moldeo. En la carcasa de la unidad de control del sensor pueden estar formadas zonas huecas o rebajadas. Los componentes electrónicos de la unidad de control del sensor y/u otros elementos, incluyendo una batería o un altavoz para una alarma audible, pueden colocarse en las áreas huecas o empotradas.

[0159]La unidad de control del sensor normalmente se une a la piel del usuario, por ejemplo, adhiriendo la unidad de control del sensor directamente a la piel del usuario con un adhesivo proporcionado en al menos una parte de la carcasa de la unidad de control del sensor que hace contacto con la piel del usuario. o suturando la unidad de control del sensor a la piel a través de aberturas de sutura en la unidad de control del sensor.

[0160]Cuando se coloca en la piel de un usuario, el sensor y los componentes electrónicos dentro de la unidad de control del sensor se acoplan a través de contactos conductores. El uno o más electrodos de trabajo, el contraelectrodo (o contraelectrodo/referencia), el electrodo de referencia opcional y la sonda de temperatura opcional están unidos a contactos conductores individuales. Por ejemplo, los contactos conductores se proporcionan en el interior de la unidad de control del sensor. Otras realizaciones de la unidad de control del sensor tienen los contactos conductores dispuestos en el exterior de la carcasa. La colocación de los contactos conductores es tal que están en contacto con las almohadillas de contacto del sensor cuando el sensor está colocado correctamente dentro de la unidad de control del sensor.

Electrónica de la unidad de control del sensor

[0161]La unidad de control del sensor también incluye típicamente al menos una parte de los componentes electrónicos que operan el sensor y el sistema del dispositivo de monitoreo de analitos. Los componentes electrónicos de la unidad de control del sensor incluyen típicamente una fuente de alimentación para operar la unidad de control del sensor y el sensor, un circuito de sensor para obtener señales del sensor y operarlo, un circuito de medición que convierte las señales del sensor a un formato deseado, y un procesador circuito que, como mínimo, obtiene señales del circuito sensor y/o circuito de medición y proporciona las señales a un transmisor opcional. En algunas realizaciones, el circuito de procesamiento también puede evaluar parcial o completamente las señales del sensor y transmitir los datos resultantes al transmisor opcional y/o activar un sistema de alarma opcional si el nivel de analito excede un umbral. El circuito de procesamiento a menudo incluye circuitos lógicos digitales.

[0162]La unidad de control del sensor puede contener opcionalmente un transmisor para transmitir las señales del sensor o los datos procesados desde el circuito de procesamiento a una unidad receptora/presentadora; una unidad de almacenamiento de datos para almacenar temporal o permanentemente datos del circuito de procesamiento; un circuito de la sonda de temperatura para recibir señales de, y hacer funcionar, una sonda de temperatura; un generador de tensión de referencia para proporcionar una tensión de referencia para la comparación con señales generadas por el sensor; y/o un circuito de vigilancia que monitorea el funcionamiento de los componentes electrónicos en la unidad de control del sensor.

[0163]Además, la unidad de control del sensor también puede incluir componentes digitales y/o analógicos que utilizan dispositivos semiconductores, incluidos transistores. Para operar estos dispositivos semiconductores, la unidad de control del sensor puede incluir otros componentes que incluyen, por ejemplo, un generador de control de polarización para polarizar correctamente los dispositivos semiconductores analógicos y digitales, un oscilador para proporcionar una señal de reloj y un componente de temporización y lógica digital para proporcionar temporización. señales y operaciones lógicas para los componentes digitales del circuito.

[0164]Como ejemplo del funcionamiento de estos componentes, el circuito de sensores y el circuito de la sonda de temperatura opcional proporcionan señales no procesadas desde el sensor al circuito de medición. El circuito de medición convierte las señales no procesadas a un formato deseado, usando, por ejemplo, un convertidor de corriente a tensión, un convertidor de corriente a frecuencia y/o un contador binario u otro indicador que produce una señal proporcional al valor absoluto de la señal no procesada. Esto se puede usar, por ejemplo, para convertir la señal no procesada a un formato que pueda ser utilizado por circuitos lógicos digitales. Opcionalmente, el circuito de procesamiento puede evaluar a continuación los datos y proporcionar comandos para hacer funcionar la electrónica.

Calibración

[0165]Los sensores pueden configurarse para que no requieran calibración del sistema o del usuario. Por ejemplo, un sensor puede ser calibrado de fábrica y no necesita calibración adicional. En ciertas realizaciones, puede ser necesaria la calibración, pero puede realizarse sin la intervención del usuario, es decir, puede ser automática. En aquellas realizaciones donde se requiere la calibración por parte del usuario, la calibración puede ser de acuerdo con un programa predeterminado o puede ser dinámica, es decir, el tiempo durante el cual puede ser determinado por el sistema en tiempo real de acuerdo con diversos factores, que incluyen, entre otros, concentración de glucosa y/o temperatura y/o tasa de cambio de glucosa, etc.

[0166]Además de un transmisor, se puede incluir un receptor opcional en la unidad de control del sensor. En algunos casos, el transmisor es un transceptor que funciona como transmisor y receptor. El receptor se puede utilizar para recibir datos de calibración para el sensor. Los datos de calibración pueden ser utilizados por el circuito de procesamiento para corregir señales del sensor. Estos datos de calibración pueden ser transmitidos por la unidad receptora/visualizadora o desde alguna otra fuente tal como una unidad de control en el consultorio de un médico. Además, el receptor opcional se puede utilizar para recibir una señal desde las unidades de recepción/visualización para dirigir el transmisor, por ejemplo, para cambiar frecuencias o bandas de frecuencia, para activar o desactivar el sistema de alarma opcional y/o para dirigir el transmisor a transmitir a una velocidad más alta.

[0167]Los datos de calibración se pueden obtener de un abanico de maneras. Por ejemplo, los datos de calibración pueden ser mediciones de calibración determinadas en fábrica que pueden ingresarse en la unidad de control del sensor usando el receptor o, alternativamente, pueden almacenarse en una unidad de almacenamiento de datos de calibración dentro de la propia unidad de control del sensor (en cuyo caso un receptor no puede ser necesario). La unidad de almacenamiento de datos de calibración puede ser, por ejemplo, un circuito de memoria legible o legible/escribible. En algunos casos, es posible que un sistema solo deba calibrarse una vez durante el procedimiento de fabricación, donde no se requiere la recalibración del sistema.

[0168]Si es necesario, la calibración se puede lograr utilizando una tira reactivain vitro(u otra referencia), por ejemplo, una tira reactiva de muestra pequeña, tal como una tira reactiva que requiere menos de aproximadamente 1 microlitro de muestra (por ejemplo, tiras reactivas de monitoreo de glucosa en sangre FreeStyle® de Abbott Diabetes Care, Alameda, CA). Por ejemplo, se pueden usar tiras reactivas que requieren menos de aproximadamente 1 nanolitro de muestra. En determinadas realizaciones, un sensor puede calibrarse usando solo una muestra de fluido corporal por evento de calibración. Por ejemplo, un usuario solo necesita pinchar una parte del cuerpo una vez para obtener una muestra para un evento de calibración (por ejemplo, para una tira reactiva), o puede pinchar más de una vez en un corto período de tiempo si primero se obtiene un volumen insuficiente de muestra. Las realizaciones incluyen obtener y usar múltiples muestras de fluido corporal para un evento de calibración dado, donde los valores de glucosa de cada muestra son sustancialmente similares. Los datos obtenidos a partir de un evento de calibración dado pueden usarse independientemente para calibrar o combinarse con datos obtenidos a partir de eventos de calibración anteriores, por ejemplo, promediados, incluidos los promediados ponderados, etc., para calibrar. En determinadas realizaciones, un sistema solo necesita ser calibrado una vez por un usuario, donde no se requiere la recalibración del sistema.

[0169]Se pueden proporcionar datos de calibración alternativos o adicionales en función de pruebas realizadas por un profesional de la salud o por el usuario. Por ejemplo, es habitual que los individuos diabéticos determinen su propia glucemia usando kits de análisis comercializados. Los resultados de esta prueba se ingresan en la unidad de control del sensor directamente, si se incorpora un dispositivo de entrada apropiado (por ejemplo, un teclado, un receptor de señal óptica o un puerto para la conexión a un teclado o computadora) en la unidad de control del sensor, o indirectamente introduciendo los datos de calibración en la unidad de receptor/visualización y transmitiendo los datos de calibración a la unidad de control del sensor.

[0170]También se pueden usar otros procedimientos de determinar independientemente los niveles de analito para obtener datos de calibración. Este tipo de datos de calibración pueden sustituir o complementar a los valores de calibración determinados en fábrica.

[0171]En algunas realizaciones de la invención, se pueden necesitar datos de calibración a intervalos periódicos, por ejemplo, cada ocho horas, una vez al día, o una vez a la semana, para confirmar que se están notificando niveles de analito exactos. También se puede necesitar calibración cada vez que se implanta un nuevo sensor o si el sensor supera un valor mínimo o máximo umbral o si la velocidad de cambio en la señal del sensor supera un valor umbral. En algunos casos, puede ser necesario esperar un período de tiempo después de la implantación del sensor antes de calibrarlo para permitir que el sensor alcance el equilibrio. En algunas realizaciones, el sensor se calibra solo después de haber sido insertado. En otras realizaciones, no se necesita calibración del sensor.

Dispositivo de monitorización de analitos

[0172]En algunas realizaciones de la invención, el dispositivo de monitorización de analitos incluye una unidad de control de sensor y un sensor. En estas realizaciones, el circuito de procesamiento de la unidad de control del sensor es capaz de determinar un nivel del analito y activar un sistema de alarma si el nivel del analito excede un valor umbral. La unidad de control de sensor, en estas realizaciones, tiene un sistema de alarma y también puede incluir una pantalla, tal como una pantalla LCD o LED.

[0173]Un valor umbral se supera si el punto de datos tiene un valor que es superior al valor umbral en una dirección que indica un estado particular. Por ejemplo, un punto de datos que se correlaciona con un nivel de glucosa de 200 mg/dL supera un valor umbral para la hiperglucemia de 180 mg/dL, porque el punto de datos indica que el paciente ha entrado en un estado hiperglucémico. Como otro ejemplo, un punto de datos que se correlaciona con un nivel de glucosa de 65 mg/dL supera un valor umbral para la hipoglucemia de 70 mg/dL porque el punto de datos indica que el paciente es hipoglucémico, como se define mediante el valor umbral. Sin embargo, un punto de datos que se correlaciona con un nivel de glucosa de 75 mg/dL no excedería el mismo valor umbral de 70 mg/dL para hipoglucemia porque el punto de datos no indica esa condición particular definida por el valor umbral elegido.

[0174]También se puede activar una alarma si las lecturas del sensor indican un valor que está fuera de (por ejemplo, por encima o por debajo) un intervalo de medición del sensor. Para la glucosa, el intervalo de medición fisiológicamente relevante suele ser de 30 a 400 mg/dL, incluidos 40 a 300 mg/dL y 50 a 250 mg/dL de glucosa en el fluido intersticial.

[0175]El sistema de alarma se puede activar también, o alternativamente, cuando la velocidad de cambio o la aceleración de la velocidad de cambio en el nivel de analito aumenta o disminuye, alcanza o supera una velocidad o aceleración umbral. Por ejemplo, en el caso de un monitor de glucosa subcutáneo, el sistema de alarma puede activarse si la tasa de cambio en la concentración de glucosa excede un valor umbral que puede indicar que es probable que ocurra una condición hiperglucémica o hipoglucémica. En algunos casos, el sistema de alarma se activa si la aceleración de la tasa de cambio en la concentración de glucosa excede un valor umbral que puede indicar que es probable que ocurra una condición hiperglucémica o hipoglucémica.

[0176]Un sistema también puede incluir alarmas del sistema que notifican a un usuario del sistema información tal como la condición de la batería, calibración, desprendimiento del sensor, mal funcionamiento del sensor, etc. Las alarmas pueden ser, por ejemplo, auditivas y/o visuales. Se pueden usar otros sistemas de alarma de estimulación sensorial, que incluye sistemas de alarma que calientan, enfrían, vibran o producen una descarga eléctrica suave cuando se activan.

Sistemas de administración de fármacos

[0177]La presente invención también incluye sensores utilizados en sistemas de administración de fármacos basados en sensores. El sistema puede proporcionar un medicamento para contrarrestar el alto o bajo nivel del analito en respuesta a las señales desde uno o más sensores. De manera alternativa, el sistema puede monitorizar la concentración de medicamento para asegurar que el medicamento permanezca dentro de un intervalo terapéutico deseado. El sistema de administración de fármacos puede incluir uno o más (por ejemplo, dos o más) sensores, una unidad de procesamiento, como un transmisor, una unidad receptora/visualización y un sistema de administración de medicamentos. En algunos casos, algunos o todos los componentes pueden integrarse en una única unidad. Un sistema de suministro de medicamentos a base de un sensor puede usar datos del uno o más sensores para proporcionar una entrada necesaria para un algoritmo/mecanismo de control, a fin de ajustar la administración de fármacos, por ejemplo, de manera automática o semiautomática. Por ejemplo, un sensor de glucosa se puede usar para controlar y ajustar la administración de insulina desde una bomba de insulina externa o implantada.

[0178]Otras realizaciones y modificaciones dentro del alcance de la presente descripción serán evidentes para los expertos en la materia pertinente. Diversas modificaciones, procedimientos, así como numerosas estructuras a las que pueden ser aplicables las realizaciones de la invención serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica a la que se dirige la invención tras la revisión de la memoria descriptiva. Varios aspectos y características de la invención pueden haberse explicado o descrito en relación con entendimientos, creencias, teorías, suposiciones subyacentes y/o ejemplos de trabajo o proféticos, aunque se entenderá que la invención no está vinculada a ningún entendimiento, creencia, teoría, suposición subyacente y/o ejemplo de trabajo o profético en particular. Aunque diversos aspectos y características de la invención pueden haberse descrito en gran medida con respecto a aplicaciones, o más específicamente, aplicaciones médicas, que implican seres humanos diabéticos, se entenderá que dichos aspectos y características también se refieren a cualquiera de una variedad de aplicaciones que implican seres humanos no diabéticos y todos y cada uno de los demás animales. Además, aunque diversos aspectos y características de la invención pueden haberse descrito en gran medida con respecto a aplicaciones que implican sensores parcialmente implantados, tales como sensores transcutáneos o subcutáneos, se entenderá que dichos aspectos y características también se refieren a cualquiera de una variedad de sensores que son adecuados para su uso en relación con el cuerpo de un animal o un ser humano, tales como los adecuados para su uso como completamente implantados en el cuerpo de un animal o un ser humano. Finalmente, aunque los diversos aspectos y características de la invención se han descrito con respecto a diversas realizaciones y ejemplos específicos en esta invención, todos los cuales pueden realizarse o llevarse a cabo de manera convencional, se entenderá que la invención tiene derecho a protección dentro del alcance completo de las reivindicaciones adjuntas.

[0179]Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una descripción completa de cómo realizar y usar las realizaciones de la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención ni pretenden representar que los experimentos a continuación son todos o los únicos experimentos realizados. Se realizaron esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio ponderado, la temperatura está en grados centígrados y la presión es, o se aproxima a, la presión atmosférica.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

[0180]La Figura 6 muestra una fotografía de un electrodo de trabajo recubierto con seis elementos de detección (etiquetados de 1 a 6) con un radio de aproximadamente 150 pm cada uno a una distancia de aproximadamente 150 pm entre sí. Los sensores resultantes tienen un coeficiente de variación en la sensibilidad del 5 % o menos. Los diámetros de cada elemento de detección en la Figura 6 se muestran en la Tabla 1 a continuación.

T l 1

Ejemplo 2

[0181]La Figura 10 muestra una gráfica de corriente (pA) frente al tiempo (segundos) para una formulación de capa de detección depositada como una matriz de pequeños elementos de detección (9 pL/gota), y una formulación de capa de detección depositada como un recubrimiento de banda sobre la superficie de un electrodo de trabajo de oro. El sensor con la formulación de la capa de detección depositada como una matriz de pequeños elementos de detección recuperó un 26 % más de carga que el sensor recubierto con bandas en las mismas condiciones de prueba.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sensor de analitos (100, 500, 800, 900) que comprende:

un primer electrodo de trabajo (820, 920) que comprende una primera superficie de detección que tiene una matriz de dos o más elementos de detección contiguos dispuestos lateralmente (810, 910), cada uno depositado por separado sobre el mismo,

donde cada elemento de detección comprende una enzima sensible al analito; y un contraelectrodo (503).

2. El sensor de analitos según la reivindicación 1, donde los elementos de detección tienen un diámetro promedio que varía de 0,1 pm a 500 pm.

3. El sensor de analitos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los elementos de detección tienen un volumen que varía de 0,01 pL a 1000 pL.

4. El sensor de analitos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde al menos una porción del sensor de analitos está configurada para entrar en contacto con un fluido corporal y los elementos de detección están configurados para detectar uno o más analitosin vivoen los mismos.

5. El sensor de analitos según la reivindicación 4, donde el uno o más analitosin vivocomprenden glucosa.

6. El sensor de analitos según la reivindicación 4, donde uno o más analitosin vivocomprenden lactato.

7. El sensor de analitos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sensor de analitos está calibrado en fábrica y no requiere calibración o recalibración por parte del usuario.

8. El sensor de analitos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un segundo electrodo de trabajo que comprende una segunda superficie de detección dispuesta sobre el mismo, incluyendo la segunda superficie de detección dos o más elementos de detección dispuestos lateralmente, cada uno depositado por separado sobre el mismo.

9. El sensor de analitos según la reivindicación 8, donde los elementos de detección de la segunda superficie de detección son discontinuos o contiguos.

10. El sensor de analitos según la reivindicación 9, donde el primer electrodo de trabajo está dispuesto sobre una superficie de un sustrato, un dieléctrico está dispuesto sobre el primer electrodo de trabajo y el segundo electrodo de trabajo está dispuesto sobre el dieléctrico.

11. Un procedimiento que comprende:

monitorizar un nivel de uno o más analitos a partir de señales generadas por un sensor de analitos, estando el sensor de analitos configurado para entrar en contacto con un fluido corporal que comprende los uno o más analitos y que comprende:

12. El procedimiento según la reivindicación 11, donde el monitoreo del nivel del uno o más analitos es durante un período de tiempo.

13. El procedimiento según la reivindicación 11 o 12, donde dicha monitorización comprende acoplar una pluralidad de contactos conductores de una unidad de control de sensor de analitos a una pluralidad de almohadillas de contacto del sensor de analitos.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, que comprende además recopilar datos, utilizando la unidad de control del sensor de analitos, con respecto a un nivel del uno o más analitos a partir de las señales generadas por el sensor de analitos.

15. El procedimiento según la reivindicación 14, que comprende además transmitir los datos recopilados de la unidad de control del sensor de analitos a una unidad receptora.